Estudo de AR-67 em pacientes adultos com recorrência de glioblastoma multiforme (GBM) ou gliossarcoma

Critério de inclusão:

1. Masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos.
2. Paciente, ou representante legal, capaz de fornecer consentimento informado específico do estudo após os riscos e benefícios do tratamento terem sido explicados antes da triagem.
3. Histopatologia confinada da Organização Mundial da Saúde (OMS) Grau IV GBM ou Gliossarcoma no diagnóstico primário ou recorrência por revisão local da patologia.
4. Evidência radiográfica inequívoca de recorrência do tumor por ressonância magnética dentro de 14 dias antes da inscrição.
5. Os pacientes que progrediram, foram operados e não têm doença mensurável são elegíveis, desde que tenham se recuperado adequadamente da cirurgia.
6. Recebeu radioterapia prévia e tratamento com temozolomida.
7. Recebeu o último tratamento de quimioterapia ou terapia biológica ≥14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (≥42 dias se nitrosourea ou ≥90 dias se bevacizumabe para a coorte sem falha de bevacizumabe ou anticorpo terapêutico foi administrado) ou, para regimes do tipo diário, ≥7 dias ou 5 meias-vidas da farmacocinética/dinâmica ou atividades biológicas das drogas, o que for mais longo, antes da primeira dose da droga em estudo. Para indivíduos que receberam quimioterapia anterior, todas as toxicidades precisam ter resolvido ≤ Grau 1 antes da administração do medicamento do estudo. Para os pacientes na coorte de falha do bevacizumabe, a falha deve ter ocorrido nos 90 dias anteriores ao recebimento da última dose de bevacizumabe.
8. Radioterapia concluída ≥90 dias antes do início do estudo.
9. Concluiu a administração de qualquer agente experimental ≥14 dias ou 5 meias-vidas da farmacocinética/dinâmica ou atividades biológicas das drogas, o que for mais longo, antes do início do estudo.
10. Status de desempenho de Karnofsky de ≥60%.
11. Recuperado para Grau 1 ou menos dos efeitos tóxicos de qualquer intervenção anterior.
12. Os pacientes que recebem EIADs devem mudar para não-EIADs pelo menos 14 dias antes do início do estudo.

13. Função renal, hepática e da medula óssea adequadas de acordo com os seguintes critérios:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mcL
    • Plaquetas ≥150.000/mcL
    • Bilirrubina total dentro do limite superior do normal (ULN)
    • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 X LSN institucional
    • Creatinina dentro dos limites normais ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima dos limites normais.
14. Demonstrou, na opinião do investigador, a capacidade de seguir as instruções necessárias para participar do ensaio clínico.

15. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​da seguinte forma:

    • Um dispositivo intrauterino com uma taxa de falha documentada de menos de 1% ao ano.
    • Parceiro vasectomizado que é estéril antes da entrada da paciente e é o único parceiro sexual dessa mulher.
    • Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental.
    • Contracepção de barreira dupla (preservativo com geléia espermicida, supositório de espuma ou filme; diafragma com espermicida ou preservativo masculino e diafragma com espermicida).

    Observação: Esses métodos devem ser usados ​​de forma consistente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico assistente. Os contraceptivos orais não são confiáveis ​​devido a potenciais interações medicamentosas e devem ser usados ​​com cautela se a paciente insistir em seu uso como contraceptivo.

16. Expectativa de vida superior a 2 meses.

Critério de exclusão:

1. Pacientes em Coumadin terapêutico; no entanto, os pacientes em tratamento com Coumadin terapêutico que podem mudar para heparina de baixo peso molecular (HBPM) pelo menos 7 dias antes da primeira dosagem serão elegíveis para participação no estudo.
2. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
3. Malignidade prévia diferente de carcinoma basocelular ou cervical in situ tratado curativamente ou câncer de estágio I ou II adequadamente tratado, do qual o paciente está atualmente em remissão completa e do qual o paciente está livre de doença há três anos.
4. Doença concomitante não controlada, incluindo infecção ativa que requer antibióticos intravenosos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
5. Infecção por HIV conhecida.
6. Qualquer outra condição que comprometa o tratamento e/ou avaliação com razoável segurança.
7. Cirurgia intracraniana concluída ≤ 14 dias antes do início do estudo.

8. Recebeu um medicamento antiepiléptico, que é um indutor do CYP3A4 ≤ 14 dias antes da triagem até o final do estudo. Consulte o Apêndice 1 para obter a lista de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas.

   Os indutores do CYP3A4 também podem alterar o metabolismo do AR-67. A seguinte lista de indutores do CYP3A4 é proibida 14 dias antes da triagem até a descontinuação do estudo:

   • HIV: efavirenz, nevirapina
   • Antibióticos: rifampicina (rifampicina), rifabutina, rifapentina
   • Antirretrovirais: efavirenz, nevirapina
   • Diversos: Erva de São João, modafinil
   • Drogas antiepilépticas: fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazapina, oxcarbazapina e topiramato

9. A coadministração de AR-67 e medicamentos que são substratos para as enzimas CYP450 e têm o potencial de causar EAs graves e/ou com risco de vida é proibida. Esses medicamentos incluem (mas não estão limitados a):

   • Anticoagulantes: coumadina terapêutica
   • Hipoglicemiantes orais: glilpizida, gliburida, tolbutamida, glimepirida, nateglinice
   • Agentes de disfunção erétil: sildenafil, tadalafil, vardenafil
   • Derivados do Ergot: di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina
   • Neurolépticos: pimozida
   • Antiarrítmicos: bepridil, flecainida, lidocaína, meziletina, amiodarona, quinidina, propafenona
   • Imunomoduladores: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
   • Diversos: teofilina, quetiapina, risperidona, tacrina, clozapina, atomoxetina

10. A seguinte lista de inibidores do CYP3A4 é proibida 14 dias antes da triagem até a descontinuação do estudo:

    • Antibióticos: claritromicina, eritromicina, troleandomicina
    • HIV: antirretrovirais (delaviridina), inibidores de protease (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir)
    • Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol, voriconazol, fluconazol (>150 mg por dia)
    • Antidepressivos: nefazodona, fluvoxamina
    • Bloqueadores dos canais de cálcio: verapamil, diltiazem
    • Gastrointestinais: cimetidina, aprepitanto
    • Diversos: toranja ou seu suco
11. Doença progressiva com qualquer inibidor da topoisomerase I.
12. História de reação de injeção anafilática de > Grau 3 a qualquer produto usado para formular AR-67.