Studie av AR-67 hos vuxna patienter med återfall av Glioblastoma Multiforme (GBM) eller Gliosarcoma

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna 18 år eller äldre.
2. Patient, eller juridisk representant, som kan ge studiespecifikt informerat samtycke efter att risker och fördelar med behandlingen har förklarats före screening.
3. Instängd histopatologi av Världshälsoorganisationens (WHO) grad IV GBM eller gliosarkom vid primär diagnos eller återfall genom lokal patologisk granskning.
4. Entydigt röntgenbevis för återfall av tumör genom MRT inom 14 dagar före inskrivning.
5. Patienter som har utvecklats, opererats och inte har någon mätbar sjukdom är berättigade så länge de har återhämtat sig tillräckligt från operationen.
6. Fick tidigare strålbehandling och temozolomidbehandling.
7. Fick sista kemoterapi- eller biologisk behandlingsbehandling ≥14 dagar före första dosen av studieläkemedlet (≥42 dagar om nitrosourea eller ≥90 dagar om bevacizumab för kohorten icke-bevacizumab misslyckande eller terapeutisk antikropp administrerades) eller, för dagliga regimer, ≥7 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlens farmakokinetik/dynamik eller biologiska aktiviteter, beroende på vad som är längre, före den första dosen av studieläkemedlet. För försökspersoner som har fått kemoterapi tidigare måste alla toxiciteter ha försvunnit ≤ grad 1 före administrering av studieläkemedlet. För patienterna i kohorten med bevacizumabsvikt måste svikt ha inträffat inom de föregående 90 dagarna efter att de fått den sista bevacizumabdosen.
8. Avslutad strålbehandling ≥90 dagar innan studiestart.
9. Slutförde administreringen av något prövningsmedel ≥14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlets farmakokinetiska/dynamik eller biologiska aktiviteter, beroende på vad som är längre, innan studien startar.
10. Karnofskys prestandastatus på ≥60 %.
11. Återställd till grad 1 eller lägre från de toxiska effekterna av någon tidigare intervention.
12. Patienter som får EIAD måste bytas till icke-EIAD minst 14 dagar före studiestart.

13. Tillräcklig njur-, lever- och benmärgsfunktion enligt följande kriterier:

    • Absolut antal neutrofiler ≥1500/mcL
    • Blodplättar ≥150 000/mcL
    • Totalt bilirubin inom den övre normalgränsen (ULN)
    • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 X institutionell ULN
    • Kreatinin inom normala gränser eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min för patienter med kreatininnivåer över normala gränser.
14. Visade, enligt utredarens uppfattning, förmågan att följa de instruktioner som är nödvändiga för att delta i den kliniska prövningen.

15. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda acceptabla preventivmedel enligt följande:

    • En intrauterin enhet med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år.
    • Vasektomiserad partner som är steril före den kvinnliga patientens inträde och är den enda sexuella partnern för den kvinnan.
    • Fullständig avhållsamhet från samlag i 14 dagar före exponering för prövningsprodukt, under doseringsperioden och i minst 21 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.
    • Dubbelbarriär preventivmedel (kondom med spermiedödande gelé, skumsuppositorium eller film; diafragma med spermiedödande medel, eller manlig kondom och diafragma med spermiedödande medel).

    Obs: Dessa metoder ska användas konsekvent och i enlighet med både produktetiketten och instruktionerna från den behandlande läkaren. Orala preventivmedel är inte tillförlitliga på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner och bör användas med försiktighet om patienten insisterar på att de ska användas som preventivmedel.

16. En förväntad livslängd på mer än 2 månader.

Exklusions kriterier:

1. Patienter på terapeutisk Coumadin; dock kommer patienter på terapeutiskt Coumadin som kan byta till lågmolekylärt heparin (LMWH) minst 7 dagar före första doseringen att vara berättigade till studiedeltagande.
2. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar.
3. Tidigare malignitet annan än kurativt behandlad basalcells- eller livmoderhalscancer in situ eller adekvat behandlad cancer i stadium I eller II från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission och från vilken patienten har varit sjukdomsfri i tre år.
4. Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
5. Känd HIV-infektion.
6. Alla andra tillstånd som skulle äventyra behandling och/eller utvärdering med rimlig säkerhet.
7. Genomförd intrakraniell operation ≤ 14 dagar innan studien startar.

8. Fick ett antiepilpetiskt läkemedel, som är en CYP3A4-inducerare från ≤ 14 dagar före screening tills studiens slut. Se bilaga 1 för listan över enzyminducerande antiepileptika.

   Inducerare av CYP3A4 kan också förändra metabolismen av AR-67. Följande lista över CYP3A4-inducerare är förbjudna från 14 dagar före screening genom avbrytande av studien:

   • HIV: efavirenz, nevirapin
   • Antibiotika: rifampin (rifampicin), rifabutin, rifapentin
   • Antiretrovirala medel: efavirenz, nevirapin
   • Övrigt: Johannesört, modafinil
   • Antiepileptiska läkemedel: fenytoin, fenobarbital, primidon, karbamazapin, oxkarbazapin och topiramat

9. Samtidig administrering av AR-67 och läkemedel som är substrat för CYP450-enzymer och som har potential att orsaka allvarliga och/eller livshotande biverkningar är förbjuden. Dessa mediciner inkluderar (men är inte begränsade till):

   • Antikoagulantia: terapeutiskt kumadin
   • Orala hypoglykemikalier: glilpizid, glyburid, tolbutamid, glimepirid, nateglinice
   • Erektil dysfunktionsmedel: sildenafil, tadalafil, vardenafil
   • Ergotderivat: dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin
   • Neuroleptika: pimozid
   • Antiarytmika: bepridil, flekainid, lidokain, meziletin, amiodaron, kinidin, propafenon
   • Immunmodulatorer: ciklosporin, takrolimus, sirolimus
   • Övrigt: teofyllin, quetiapin, risperidon, takrin, klozapin, atomoxetin

10. Följande lista över CYP3A4-hämmare är förbjudna från 14 dagar före screening genom avbrytande av studien:

    • Antibiotika: klaritromycin, erytromycin, troleandomycin
    • HIV: antiretrovirala medel (delaviridin), proteashämmare (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir)
    • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol (>150 mg dagligen)
    • Antidepressiva medel: nefazodon, fluvoxamin
    • Kalciumkanalblockerare: verapamil, diltiazem
    • Gastrointestinala: cimetidin, aprepitant
    • Övrigt: grapefrukt eller dess juice
11. Progressiv sjukdom med eventuella topoisomeras I-hämmare.
12. Historik med anafylaktisk injektionsreaktion av > Grad 3 till någon produkt som används för att formulera AR-67.