Studie van AR-67 bij volwassen patiënten met recidief van multiform glioblastoom (GBM) of gliosarcoom

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw 18 jaar of ouder.
2. Patiënt of wettelijke vertegenwoordiger die in staat is om studiespecifieke geïnformeerde toestemming te geven nadat de risico's en voordelen van de behandeling voorafgaand aan de screening zijn uitgelegd.
3. Beperkte histopathologie van Graad IV GBM of gliosarcoom van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) bij primaire diagnose of recidief door lokale pathologische beoordeling.
4. Ondubbelzinnig radiografisch bewijs van recidief van tumor door MRI binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving.
5. Patiënten die progressie hebben gemaakt, een operatie hebben ondergaan en geen meetbare ziekte hebben, komen in aanmerking zolang ze voldoende zijn hersteld van de operatie.
6. Kreeg eerdere radiotherapie en behandeling met temozolomide.
7. Laatste behandeling met chemotherapie of biologische therapie ontvangen ≥14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (≥42 dagen als nitroso-ureum of ≥90 dagen als bevacizumab voor het niet-bevacizumab-faalcohort of therapeutisch antilichaam werd toegediend) of, voor dagelijkse regimes, ≥7 dagen of 5 halfwaardetijden van de farmacokinetiek/dynamiek of biologische activiteiten van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor proefpersonen die eerder chemotherapie hebben gekregen, moeten alle toxiciteiten ≤ Graad 1 zijn verdwenen voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend. Voor de patiënten in het bevacizumab-faalcohort moet het falen zijn opgetreden binnen de voorafgaande 90 dagen na ontvangst van de laatste bevacizumab-dosis.
8. Voltooide radiotherapie ≥90 dagen voor aanvang van de studie.
9. De toediening van elk onderzoeksmiddel ≥ 14 dagen of 5 halfwaardetijden van de farmacokinetische/dynamische of biologische activiteiten van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, voltooid voordat de studie start.
10. Karnofsky-prestatiestatus van ≥60%.
11. Hersteld tot Graad 1 of minder van de toxische effecten van een eerdere ingreep.
12. Patiënten die EIAD's krijgen, moeten ten minste 14 dagen voor aanvang van de studie worden overgeschakeld op niet-EIAD's.

13. Adequate nier-, lever- en beenmergfunctie volgens de volgende criteria:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/mcL
    • Bloedplaatjes ≥150.000/mcl
    • Totaal bilirubine binnen de bovengrens van normaal (ULN)
    • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x institutionele ULN
    • Creatinine binnen normale limieten of creatinineklaring ≥ 50 ml/min voor patiënten met creatininespiegels boven normale limieten.
14. Aangetoond, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen om de aanwijzingen op te volgen die nodig zijn om deel te nemen aan de klinische proef.

15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethodes als volgt:

    • Een spiraaltje met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar.
    • Gesteriliseerde partner die onvruchtbaar is voordat de vrouwelijke patiënt binnenkomt en de enige seksuele partner is voor die vrouw.
    • Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende 14 dagen vóór blootstelling aan het onderzoeksproduct, tijdens de doseringsperiode en gedurende ten minste 21 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
    • Anticonceptie met dubbele barrière (condoom met zaaddodende gelei, schuimzetpil of film; diafragma met zaaddodend middel, of mannelijk condoom en diafragma met zaaddodend middel).

    Opmerking: Deze methoden moeten consequent en in overeenstemming met zowel het productetiket als de instructies van de behandelend arts worden gebruikt. Orale anticonceptiva zijn niet betrouwbaar vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen en dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt als de patiënt aandringt op het gebruik ervan als anticonceptiemiddel.

16. Een levensverwachting van meer dan 2 maanden.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten op therapeutische Coumadin; patiënten die therapeutisch Coumadin gebruiken en die ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosering kunnen overschakelen op laagmoleculaire heparine (LMWH), komen echter in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
2. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
3. Eerdere maligniteiten anders dan curatief behandeld basaalcel- of cervicaal carcinoom in situ of adequaat behandelde stadium I- of II-kanker waarvan de patiënt momenteel in volledige remissie is en waarvan de patiënt al drie jaar ziektevrij is.
4. Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, waaronder actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
5. Bekende hiv-infectie.
6. Elke andere aandoening die behandeling en/of evaluatie met redelijke veiligheid in gevaar zou kunnen brengen.
7. Voltooide intracraniale chirurgie ≤ 14 dagen voor aanvang van de studie.

8. Kreeg een anti-epilpetisch geneesmiddel, een CYP3A4-inductor van ≤ 14 dagen voorafgaand aan de screening tot het einde van de studie. Zie bijlage 1 voor de lijst van enzyminducerende anti-epileptica.

   Inductoren van CYP3A4 kunnen ook het metabolisme van AR-67 veranderen. De volgende lijst met CYP3A4-inductoren is verboden vanaf 14 dagen voorafgaand aan de screening tot stopzetting van het onderzoek:

   • Hiv: efavirenz, nevirapine
   • Antibiotica: rifampicine (rifampicine), rifabutine, rifapentine
   • Antiretrovirale middelen: efavirenz, nevirapine
   • Diversen: sint-janskruid, modafinil
   • Anti-epileptica: fenytoïne, fenobarbital, primidon, carbamazapine, oxcarbazapine en topiramaat

9. Gelijktijdige toediening van AR-67 en medicijnen die substraten zijn voor de CYP450-enzymen en het potentieel hebben om ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen te veroorzaken, is verboden. Deze medicijnen omvatten (maar zijn niet beperkt tot):

   • Anticoagulantia: therapeutische coumadine
   • Orale hypoglykemie: glilpizide, glyburide, tolbutamide, glimepiride, nateglinice
   • Middelen tegen erectiestoornissen: sildenafil, tadalafil, vardenafil
   • Ergot-derivaten: dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine
   • Neuroleptica: pimozide
   • Antiaritmica: bepridil, flecaïnide, lidocaïne, meziletine, amiodaron, kinidine, propafenon
   • Immuunmodulatoren: ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
   • Diversen: theofylline, quetiapine, risperidon, tacrine, clozapine, atomoxetine

10. De volgende lijst met CYP3A4-remmers is verboden vanaf 14 dagen voorafgaand aan de screening tot stopzetting van het onderzoek:

    • Antibiotica: claritromycine, erytromycine, troleandomycine
    • HIV: antiretrovirale middelen (delaviridine), proteaseremmers (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir)
    • Antischimmelmiddelen: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol (>150 mg per dag)
    • Antidepressiva: nefazodon, fluvoxamine
    • Calciumantagonisten: verapamil, diltiazem
    • Gastro-intestinaal: cimetidine, aprepitant
    • Diversen: grapefruit of het sap ervan
11. Progressieve ziekte met alle topoisomerase I-remmers.
12. Geschiedenis van een anafylactische injectiereactie van > Graad 3 op een product dat is gebruikt om AR-67 te formuleren.