Studie AR-67 u dospělých pacientů s recidivou multiformního glioblastomu (GBM) nebo gliosarkomu

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší.
2. Pacient nebo zákonný zástupce schopný poskytnout informovaný souhlas specifický pro studii poté, co byla před screeningem vysvětlena rizika a přínosy léčby.
3. Omezená histopatologie Světové zdravotnické organizace (WHO) IV. stupně GBM nebo gliosarkom při primární diagnóze nebo recidivě podle lokálního patologického přehledu.
4. Jednoznačný rentgenový důkaz recidivy nádoru pomocí MRI během 14 dnů před zařazením.
5. Pacienti, kteří progredovali, podstoupili operaci a nemají žádné měřitelné onemocnění, jsou způsobilí, pokud se dostatečně zotavili z operace.
6. Podstoupil předchozí radioterapii a léčbu temozolomidem.
7. podstoupil poslední chemoterapii nebo biologickou léčbu ≥ 14 dnů před první dávkou studovaného léku (≥ 42 dnů, pokud nitrosomočovina nebo ≥ 90 dnů, pokud byl podáván bevacizumab pro kohortu bez selhání bevacizumabu nebo terapeutická protilátka) nebo, pro režimy denního typu, ≥ 7 dnů nebo 5 poločasů farmakokinetiky/dynamiky nebo biologických aktivit léčiv, podle toho, co je delší, před první dávkou studovaného léčiva. U subjektů, které podstoupily předchozí chemoterapii, musí před podáním studovaného léku vymizet všechny toxicity ≤ 1. stupně. U pacientů v kohortě se selháním bevacizumabu muselo selhání nastat během předchozích 90 dnů od podání poslední dávky bevacizumabu.
8. Dokončená radioterapie ≥90 dní před zahájením studie.
9. Dokončili před zahájením studie podávání jakékoli zkoumané látky ≥ 14 dnů nebo 5 poločasů PK/dynamiky nebo biologických aktivit léčiv, podle toho, co je delší.
10. Stav výkonu podle Karnofsky ≥60 %.
11. Obnoveno na stupeň 1 nebo méně z toxických účinků jakéhokoli dřívějšího zásahu.
12. Pacienti užívající EIAD musí být převedeni na jiné než EIAD alespoň 14 dní před zahájením studie.

13. Přiměřená funkce ledvin, jater a kostní dřeně podle následujících kritérií:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥1500/mcL
    • Krevní destičky ≥150 000/mcl
    • Celkový bilirubin v horní hranici normy (ULN)
    • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x institucionální ULN
    • Kreatinin v normálních mezích nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad normálními limity.
14. Podle názoru zkoušejícího prokázala schopnost dodržovat pokyny nezbytné k účasti na klinickém hodnocení.

15. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou používat následující přijatelné antikoncepční metody:

    • Nitroděložní tělísko s doloženou mírou selhání nižší než 1 % ročně.
    • Partner po vasektomii, který je sterilní před vstupem pacientky a je jediným sexuálním partnerem této ženy.
    • Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, během období dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
    • Dvoubariérová antikoncepce (kondom se spermicidním želé, pěnový čípek nebo film; bránice se spermicidem nebo mužský kondom a bránice se spermicidem).

    Poznámka: Tyto metody je třeba používat důsledně a v souladu jak s etiketou výrobku, tak s pokyny ošetřujícího lékaře. Perorální antikoncepce není spolehlivá kvůli potenciálním lékovým interakcím a měla by být používána s opatrností, pokud pacientka trvá na jejich použití jako antikoncepce.

16. Očekávaná délka života delší než 2 měsíce.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti na terapeutickém Coumadine; nicméně pacienti užívající terapeutický Coumadin, kteří mohou přejít na nízkomolekulární heparin (LMWH) alespoň 7 dní před první dávkou, budou způsobilí pro účast ve studii.
2. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
3. Předchozí malignita jiná než kurativní léčený bazaliom nebo cervikální karcinom in situ nebo adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je pacient v současné době v úplné remisi a z níž je pacient tři roky bez onemocnění.
4. Nekontrolované souběžné onemocnění včetně aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
5. Známá infekce HIV.
6. Jakýkoli jiný stav, který by ohrozil léčbu a/nebo hodnocení s přiměřenou bezpečností.
7. Dokončená intrakraniální operace ≤ 14 dní před zahájením studie.

8. Obdržel(a) antiepilpetikum, což je induktor CYP3A4 od ≤ 14 dnů před screeningem do konce studie. Seznam antiepileptik indukujících enzymy viz Příloha 1.

   Induktory CYP3A4 mohou také měnit metabolismus AR-67. Následující seznam induktorů CYP3A4 je zakázán od 14 dnů před screeningem až po ukončení studie:

   • HIV: efavirenz, nevirapin
   • Antibiotika: rifampin (rifampicin), rifabutin, rifapentin
   • Antiretrovirotika: efavirenz, nevirapin
   • Různé: třezalka tečkovaná, modafinil
   • Antiepileptika: fenytoin, fenobarbital, primidon, karbamazapin, oxkarbazapin a topiramát

9. Současné podávání AR-67 a léků, které jsou substráty pro enzymy CYP450 a mají potenciál způsobit vážné a/nebo život ohrožující AE, je zakázáno. Tyto léky zahrnují (ale nejsou omezeny na):

   • Antikoagulancia: terapeutický kumadin
   • Perorální hypoglykemika: gilpizid, glyburid, tolbutamid, glimepirid, nateglinice
   • Látky na erektilní dysfunkci: sildenafil, tadalafil, vardenafil
   • Námelové deriváty: dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin
   • Neuroleptika: pimozid
   • Antiarytmika: bepridil, flekainid, lidokain, meziletin, amiodaron, chinidin, propafenon
   • Imunitní modulátory: cyklosporin, takrolimus, sirolimus
   • Různé: theofylin, quetiapin, risperidon, takrin, klozapin, atomoxetin

10. Následující seznam inhibitorů CYP3A4 je zakázán od 14 dnů před screeningem až po ukončení studie:

    • Antibiotika: klarithromycin, erythromycin, troleandomycin
    • HIV: antiretrovirotika (delaviridin), inhibitory proteázy (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir)
    • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol (>150 mg denně)
    • Antidepresiva: nefazodon, fluvoxamin
    • Blokátory kalciových kanálů: verapamil, diltiazem
    • Gastrointestinální: cimetidin, aprepitant
    • Různé: grapefruit nebo šťáva z něj
11. Progresivní onemocnění s jakýmkoli inhibitorem topoizomerázy I.
12. Historie anafylaktické injekční reakce > stupně 3 na jakýkoli produkt použitý k formulaci AR-67.