Association de la décitabine et de la midostaurine chez les patients de plus de 60 ans atteints d'une leucémie myéloïde aiguë réfractaire nouvellement diagnostiquée ou en rechute
Étude ouverte de phase I sur la décitabine en association avec la midostaurine (PKC412) chez les patients âgés (≥ 60 ans) nouvellement diagnostiqués ou en rechute/réfractaires atteints de leucémie myéloïde aiguë
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le développement d'une option de traitement principalement ambulatoire pour la LMA qui est également capable de fournir un contrôle significatif de la maladie est une priorité pour la plupart des cliniciens. Pour répondre au besoin de traitements moins toxiques et plus efficaces pour les patients âgés atteints de LAM, le but de cette étude de phase 1 dans un seul établissement est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de la midostaurine et de la décitabine administrées en association.
La décitabine est un modificateur épigénétique de l'expression génique qui s'est avéré bien toléré dans cette population au schéma posologique proposé dans cette étude, avec une efficacité raisonnable. Bien que son mécanisme d'action précis ne soit pas complètement compris, il est postulé qu'il fonctionne en réactivant l'expression de gènes suppresseurs de tumeurs clés réduits au silence dans les cellules tumorales en inversant un schéma d'hyperméthylation des éléments promoteurs.
La midostaurine est un agent oral qui s'est avéré inhiber la kinase FLT3 dans des études précliniques in vitro et in vivo, ainsi que cliniquement chez des patients présentant à la fois des mutations ITD et TKD FLT3 (FLT3mut). Directement et indirectement, la midostaurine inhibe également puissamment plusieurs autres cibles moléculaires considérées comme importantes pour la pathogenèse de la LAM. Ces cibles comprennent le VEGFR-1, un récepteur du VEGF ; c-kit ; H- et K-ras; ainsi que le gène multirésistant, MDR.
L'ajout de midostaurine à un régime de décitabine dont l'efficacité et la tolérance ont été préalablement établies nous permettra d'évaluer l'hypothèse selon laquelle deux médicaments dont on pense qu'ils fonctionnent selon des mécanismes d'action distincts peuvent agir ensemble pour améliorer les réponses des patients traités par la décitabine seule, sans effet significatif. toxicité supplémentaire.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Kansas
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Kansas City, Kansas, États-Unis, 66205
- University of Kansas Medical Center, Westwood Campus
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- ≥ 60 ans avec une LAM nouvellement diagnostiquée qui n'est pas éligible à l'induction standard ou ≥ 18 ans avec une LAM en rechute/réfractaire
- LAM histologiquement documentée (sauf t(15;17) selon les critères de l'Association mondiale de la santé (OMS)
- Statut de performance de Karnofsky ≥ 70
- Doit avoir les valeurs de laboratoire suivantes :
- AST et ALT < ou égaux à 2,5 x la limite supérieure de la normale (ULN)
- Bilirubine sérique < ou égale à 2,5 x LSN
- Créatinine sérique < ou égale à 2,5 x LSN
- Doit donner son consentement éclairé par écrit
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %
Critère d'exclusion:
- Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique, syngénique ou autologue ou de cellules souches datant de moins de 2 mois
- Infection active non contrôlée
- Altération connue de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de la midostaurine
- Patientes enceintes ou allaitantes ou adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Les contraceptifs de barrière doivent être utilisés tout au long de l'étude chez les deux sexes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif 48 heures avant l'administration de midostaurine. Les femmes considérées comme n'étant pas en âge de procréer comprennent l'un des éléments suivants : absence de règles depuis au moins 5 ans ou règles dans les 5 ans mais aménorrhée depuis au moins 2 mois et valeurs de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone de stimulation folliculaire (FSH) dans la plage normale (selon à la définition de post-ménopausique pour le laboratoire utilisé) ou ovariectomie bilatérale ou radio-castration et aménorrhée depuis au moins 3 mois.
- Autre maladie connue (à l'exception du carcinome in situ) affection grave et/ou non contrôlée concomitante (par exemple, diabète non contrôlé, maladie cardiovasculaire, y compris insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde dans les 6 mois et hypertension mal contrôlée, maladie rénale chronique ou infection active non contrôlée) qui pourrait compromettre la participation à l'étude.
- Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :
- ECG de dépistage avec un QTc > 450 msec
- Syndrome du QT long congénital
- Antécédents ou présence de tachycardie ventriculaire soutenue
- Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsades de pointes
- Bradycardie définie comme une fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm
- Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
- Infarctus du myocarde ou angor instable < 6 mois avant le début du médicament à l'étude
- CHF NY Heart Association classe III ou IV
- Fraction d'éjection < 50 % évaluée par MUGA ou ECHO scan dans les 14 jours suivant le jour 1
- Diagnostic confirmé connu d'infection à VIH ou d'hépatite virale active
- A reçu un agent expérimental dans les 30 jours précédant le jour 1
- Toute intervention chirurgicale, à l'exclusion de la mise en place d'un cathéter veineux central, d'une biopsie de la moelle osseuse ou d'autres interventions mineures (par exemple, une biopsie cutanée) dans les 14 jours suivant le jour 1
- Refus ou incapacité de se conformer au protocole
- Maladie maligne connue du système nerveux central
- Tout infiltrat pulmonaire y compris ceux suspectés d'être d'origine infectieuse. En particulier, les patients présentant une résolution des symptômes cliniques d'infection pulmonaire mais avec des infiltrats pulmonaires résiduels sur la radiographie pulmonaire ne sont pas éligibles tant que les infiltrats pulmonaires n'ont pas complètement disparu.
- Les patients ayant déjà reçu un traitement à la midostaurine (PKC412) sont exclus
- Patients recevant d'autres agents expérimentaux ou ayant reçu d'autres agents expérimentaux dans les 30 jours suivant l'inscription
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la midostaurine et/ou à la décitabine
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Combinaison Décitabine Midostaurine
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Cohorte 1 : Décitabine 20mg/m2 IV tous les jours les jours 1 à 5 à répéter tous les 28 jours. Midostaurine 25 mg bid jours 8-21 de chaque cycle. Cohorte 2 : Décitabine 20mg/m2 IV tous les jours les jours 1 à 5 à répéter tous les 28 jours. Midostaurine 50mg bid jours 8-21 de chaque cycle. Cohorte 3 : Décitabine 20mg/m2 IV tous les jours les jours 1 à 5 à répéter tous les 28 jours. Midostaurine 50mg bid x 28 jours de chaque cycle.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Déterminer une dose tolérée de l'association de décitabine et de midostaurine pour l'induction et la consolidation chez les patients de ≥ 60 ans atteints de LAM nouvellement diagnostiquée non éligibles à l'induction standard ou chez les patients adultes atteints d'une maladie récidivante/réfractaire.
Délai: 3 mois par patient
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3 mois par patient
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Explorer l'association potentielle entre la réponse clinique et le statut FLT-3 chez les patients traités dans chaque cohorte ; évaluer la toxicité de la combinaison dans chaque cohorte de dosage
Délai: 3 mois par patient
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3 mois par patient
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Casey Williams, PharmD, University of Kansas Medical Center
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 12010
- CPCK412AUS06T (Autre identifiant: Novartis)
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