Étude du forétinib en association avec le lapatinib chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein invasif, c'est-à-dire positif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) évalué par coloration FISH ou IHC 3+ (conformément aux directives de l'ASCO) sur la base de l'évaluation locale du statut HER2.
• Tissu inclus en paraffine fixé au formol disponible pour les études translationnelles. Les patients inclus dans la cohorte RP2D élargie doivent avoir une lésion tumorale accessible pour la biopsie.
• Maladie avancée ou récurrente/métastatique incurable avec les thérapies standard.
• Pendant la phase d'escalade de dose, les patients ne sont pas tenus d'avoir une maladie mesurable, mais s'ils le font, ils seront enregistrés et suivis. Les patients du RP2D élargi doivent avoir une maladie mesurable définie par le RECIST 1.1.
• Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2.
• Âge ≥ 18 ans.
• Toute toxicité organique majeure liée au traitement doit être ramenée à un grade ≤ 1.
• Les patients peuvent avoir eu une chimiothérapie antérieure pour une maladie adjuvante et/ou métastatique. Il n'y a pas de limite au nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs autorisés à condition que les patients répondent à d'autres critères d'éligibilité. Un minimum de 21 jours depuis la dernière dose de chimiothérapie doit s'être écoulé avant l'inscription.
• Les patients peuvent avoir eu une hormonothérapie antérieure. Il n'y a pas de limite au nombre de traitements hormonaux antérieurs autorisés à condition que les patients répondent à d'autres critères d'éligibilité. Un minimum de 7 jours depuis la dernière dose d'hormonothérapie doit s'être écoulé avant l'inscription.
• Les patients peuvent avoir déjà reçu un traitement par le trastuzumab ou le lapatinib. Aucun traitement antérieur avec un inhibiteur de c-Met ou un inhibiteur de l'angiogenèse. Autres agents ciblés autorisés à condition qu'un minimum de 21 jours se soient écoulés depuis le dernier jour du traitement ciblé et de l'enregistrement.
• Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure à condition que le patient se soit remis des effets toxiques aigus de la radiothérapie avant l'enregistrement et qu'au moins 21 jours se soient écoulés entre le jour de la dernière fraction de rayonnement et la date d'enregistrement.
• Une chirurgie antérieure est autorisée à condition que la plaie ait cicatrisé et qu'au moins 14 jours se soient écoulés avant l'enregistrement si la chirurgie était majeure.
• Granulocytes (AGC) ≥ 1,5 x 109/L ; Plaquettes ≥ 100 x 109/L
• Créatinine sérique ≤ 1,2 x UNL ; Bilirubine totale ≤ 1,2 x UNL ; AST et ALT ≤ 2 x UNL ; Potassium dans la plage normale ; Magnésium dans la plage normale
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % démontrée par un scanner MUGA ou un échocardiogramme dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Les femmes doivent être post-ménopausées, chirurgicalement stériles ou utiliser une forme fiable de contraception pendant l'étude et pendant 90 jours après l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse et s'avérer négatif dans les 7 jours précédant l'inscription et ne doivent pas allaiter.
• Les patients nécessitant des anticoagulants oraux (coumadin, warfarine) sont éligibles
• Le consentement du patient doit être obtenu conformément aux exigences du comité d'expérimentation humaine institutionnel et/ou universitaire local.
• Le traitement du protocole doit commencer dans les 2 jours ouvrables suivant l'inscription du patient.

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans.
• PA au repos constamment supérieure à, systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg (en présence ou en l'absence d'une dose stable de médicament antihypertenseur) ou hypertension mal contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou mauvaise observance des médicaments antihypertenseurs .
• Lésions appréciables cavitaires ou saignant activement.
• Métastases cérébrales ou méningées non traitées. (Les patients présentant des métastases cérébrales neurologiquement stables et traitées qui ont arrêté les corticostéroïdes au moins deux semaines avant l'inscription à l'étude et qui ne présentent aucun signe de cavitation ou d'hémorragie sont éligibles).

• Maladie ou affection cardiaque grave, y compris, mais sans s'y limiter :

  • antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) documentée
  • dysfonction systolique (FEVG < 50 % par MUGA ou ECHO)
  • arythmies non contrôlées à haut risque (tachycardie ventriculaire, bloc AV de haut grade, arythmies supraventriculaires dont la fréquence n'est pas suffisamment contrôlée)
  • angine de poitrine instable nécessitant des médicaments anti-angineux
  • cardiopathie valvulaire cliniquement significative
  • preuve d'infarctus transmural à l'ECG
  • État fonctionnel de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir l'annexe VIII)
  • Les patients avec QTc> 450 msec ne sont pas éligibles
• Maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à absorber les médicaments oraux
• Les infections actives ou non contrôlées, ou avec des maladies graves ou des conditions médicales qui ne permettraient pas au patient d'être pris en charge selon le protocole ne sont pas éligibles.
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou à leurs composants.
• Inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, carbamazépine) doit être arrêté au moins 7 jours avant le jour 1 du cycle 1.
• Patients sous traitement avec des agents à risque connu de Torsades de Pointes (Liste #1 http://torsades.org) ne sont pas éligibles.
• Rétinopathie diabétique proliférante, artérite ou hémorragie rétinienne.
• Antécédents d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde diagnostiquée et/ou traitée dans les 6 mois précédant l'inscription.