Studie zu Foretinib in Kombination mit Lapatinib bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesicherte Diagnose eines invasiven Brustkrebses, d. h. positiver humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2), bewertet durch FISH- oder IHC 3+-Färbung (gemäß ASCO-Richtlinien) auf der Grundlage der lokalen Bewertung des HER2-Status.
• Formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Gewebe für translationale Studien verfügbar. Patienten, die in die erweiterte RP2D-Kohorte aufgenommen werden, müssen eine zugängliche Tumorläsion für die Biopsie haben.
• Fortgeschrittene oder rezidivierende/metastasierende Erkrankung, die mit Standardtherapien nicht heilbar ist.
• Während der Dosiseskalationsphase müssen die Patienten keine messbare Erkrankung haben, aber wenn doch, wird sie aufgezeichnet und verfolgt. Patienten im erweiterten RP2D müssen eine durch RECIST 1.1 definierte messbare Erkrankung haben.
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Jegliche behandlungsbedingte schwere Organtoxizität muss auf ≤ Grad 1 behoben werden.
• Die Patienten hatten möglicherweise eine vorherige Chemotherapie zur adjuvanten und/oder metastasierten Erkrankung. Die Anzahl früherer Chemotherapieschemata ist unbegrenzt, sofern die Patienten andere Eignungskriterien erfüllen. Vor der Registrierung müssen seit der letzten Chemotherapiedosis mindestens 21 Tage vergangen sein.
• Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Hormontherapie erhalten. Die Anzahl früherer Hormontherapien ist unbegrenzt, sofern die Patienten andere Eignungskriterien erfüllen. Vor der Registrierung müssen mindestens 7 Tage seit der letzten Dosis der Hormontherapie vergangen sein.
• Die Patienten hatten möglicherweise eine vorherige Therapie mit Trastuzumab oder Lapatinib. Keine vorherige Therapie mit einem c-Met-Inhibitor oder Angiogenese-Inhibitor. Andere zielgerichtete Wirkstoffe zulässig, sofern seit dem letzten Tag der zielgerichteten Therapie und Registrierung mindestens 21 Tage vergangen sind.
• Patienten können zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, vorausgesetzt, der Patient hat sich vor der Registrierung von den akuten toxischen Wirkungen der Strahlentherapie erholt und es sind mindestens 21 Tage vom Tag der letzten Bestrahlungsfraktion bis zum Datum der Registrierung vergangen.
• Vorherige Operationen sind zulässig, sofern die Wundheilung stattgefunden hat und mindestens 14 Tage vor der Registrierung vergangen sind, wenn es sich um eine größere Operation handelt.
• Granulozyten (AGC) ≥ 1,5 x 109/l; Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
• Serumkreatinin ≤ 1,2 x UNL; Gesamtbilirubin ≤ 1,2 x UNL; AST und ALT ≤ 2 x UNL; Kalium im normalen Bereich; Magnesium im Normbereich
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % nachgewiesen durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Frauen müssen während der Studie und für 90 Tage nach Absetzen der Therapie postmenopausal, chirurgisch steril sein oder eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung ein Schwangerschaftstest durchgeführt und als negativ befunden werden, und sie dürfen nicht stillen.
• Patienten, die orale Antikoagulanzien (Coumadin, Warfarin) benötigen, sind geeignet
• Die Zustimmung des Patienten muss gemäß den Anforderungen des örtlichen Institutions- und/oder Universitätskomitees für Humanexperimente eingeholt werden.
• Die Protokollbehandlung muss innerhalb von 2 Arbeitstagen nach der Registrierung des Patienten beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre.
• Ruhe-BD konstant höher als, systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg (in Gegenwart oder Abwesenheit einer stabilen Dosis eines blutdrucksenkenden Medikaments) oder schlecht kontrollierter Bluthochdruck, labiler Bluthochdruck in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit blutdrucksenkenden Medikamenten .
• Erhebliche kavitierende oder aktiv blutende Läsionen.
• Unbehandelte Hirn- oder Hirnhautmetastasen. (Patienten mit neurologisch stabilen und behandelten Hirnmetastasen, die Kortikosteroide mindestens zwei Wochen vor der Studienregistrierung abgesetzt haben und keine Hinweise auf Kavitation oder Blutung haben, sind geeignet).

• Schwerwiegende Herzerkrankungen oder -beschwerden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Geschichte der dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (CHF)
  • systolische Dysfunktion (LVEF < 50 % nach MUGA oder ECHO)
  • Unkontrollierte Arrhythmien mit hohem Risiko (ventrikuläre Tachykardie, hochgradiger AV-Block, supraventrikuläre Arrhythmien, die nicht ausreichend frequenzkontrolliert sind)
  • instabile Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert
  • klinisch signifikante Herzklappenerkrankung
  • Nachweis eines transmuralen Infarkts im EKG
  • Funktionsstatus Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang VIII)
  • Patienten mit QTc > 450 ms sind nicht geeignet
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die zu einer Unfähigkeit führen, orale Medikamente aufzunehmen
• Aktive oder unkontrollierte Infektionen oder schwere Krankheiten oder medizinische Zustände, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden, sind nicht förderfähig.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder deren Bestandteile.
• Potente CYP3A4-Hemmer/-Induktoren (z. Ketoconazol, Carbamazepin) muss mindestens 7 Tage vor Tag 1, Zyklus 1 abgesetzt werden.
• Patienten unter Behandlung mit Wirkstoffen mit bekanntem Torsades-de-Pointes-Risiko (Liste Nr. 1 http://torsades.org) sind nicht förderfähig.
• Proliferative diabetische Retinopathie, retinale Arteriitis oder Blutung.
• Vorgeschichte einer Lungenembolie oder einer tiefen Venenthrombose, die innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung diagnostiziert und / oder behandelt wurde.