Studie av foretinib i kombination med lapatinib hos patienter med metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av invasiv bröstcancer, det vill säga human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) positiv bedömd med FISH- eller IHC 3+-färgning (i enlighet med ASCO-riktlinjerna) på basis av lokal utvärdering av HER2-status.
• Formalinfixerad paraffininbäddad vävnad tillgänglig för translationella studier. Patienter som ingår i den utökade RP2D-kohorten måste ha en tillgänglig tumörskada för biopsi.
• Avancerad eller återkommande/metastaserande sjukdom obotlig med standardterapier.
• Under dosökningsfasen behöver patienter inte ha någon mätbar sjukdom, men om de har det kommer den att registreras och följas. Patienter vid expanderad RP2D måste ha en mätbar sjukdom definierad av RECIST 1.1.
• ECOG-prestandastatus 0, 1 eller 2.
• Ålder ≥ 18 år.
• Alla behandlingsrelaterade större organtoxiciteter måste återställas till ≤ grad 1.
• Patienter kan ha haft tidigare kemoterapi för adjuvant och/eller för metastaserande sjukdom. Det finns ingen gräns för antalet tidigare tillåtna kemoterapiregimer förutsatt att patienter uppfyller andra behörighetskriterier. Minst 21 dagar sedan den sista dosen av kemoterapi måste ha förflutit före registrering.
• Patienter kan ha haft tidigare hormonbehandling. Det finns ingen gräns för antalet tidigare tillåtna hormonkurer förutsatt att patienter uppfyller andra behörighetskriterier. Minst 7 dagar sedan sista dosen av hormonbehandling måste ha förflutit före registrering.
• Patienter kan ha haft tidigare behandling med trastuzumab eller lapatinib. Ingen tidigare behandling med en c-Met-hämmare eller angiogeneshämmare. Andra målinriktade medel är tillåtna förutsatt att minst 21 dagar har förflutit sedan sista dagen av riktad behandling och registrering.
• Patienter kan ha genomgått tidigare strålbehandling förutsatt att patienten har återhämtat sig från akuta toxiska effekter av strålbehandlingen före registreringen och minst 21 dagar har förflutit från dagen för den sista fraktionen av strålningen till registreringsdatumet.
• Tidigare operation är tillåten under förutsättning att sårläkning har skett och minst 14 dagar har förflutit före registrering om operationen varit större.
• Granulocyter (AGC) ≥ 1,5 x 109/L; Trombocyter ≥ 100 x 109/L
• Serumkreatinin ≤ 1,2 x UNL; Totalt bilirubin ≤ 1,2 x UNL; AST och ALT ≤ 2 x UNL; Kalium inom normalområdet; Magnesium inom normalområdet
• Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 % visades med MUGA-skanning eller ekokardiogram inom 28 dagar före registrering.
• Kvinnor måste vara postmenopausala, kirurgiskt sterila eller använda en tillförlitlig form av preventivmedel under studien och i 90 dagar efter avslutad behandling. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett graviditetstest som har visat sig vara negativt inom 7 dagar före registreringen och får inte vara ammande.
• Patienter som behöver orala antikoagulantia (kumadin, warfarin) är berättigade
• Patientsamtycke måste erhållas i enlighet med lokala krav från institutionens och/eller universitetets mänskliga experimentkommitté.
• Protokollbehandling ska påbörjas inom 2 arbetsdagar efter patientregistrering.

Exklusions kriterier:

• Andra maligniteter i anamnesen, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år.
• Vilande BP konsekvent högre än, systoliskt > 150 mmHg och/eller diastoliskt > 100 mmHg (i närvaro eller frånvaro av en stabil dos av blodtryckssänkande medicin) eller dåligt kontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni eller dålig överensstämmelse med antihypertensiv medicin .
• Märkbara kaviterande eller aktivt blödande lesioner.
• Obehandlade hjärn- eller meningeala metastaser. (Patienter med neurologiskt stabila och behandlade hjärnmetastaser som har avbrutit kortikosteroidbehandlingen minst två veckor före studieregistrering och inte har några tecken på kavitation eller blödning är berättigade).

• Allvarlig hjärtsjukdom eller tillstånd inklusive, men inte begränsat till:

  • historia av dokumenterad hjärtsvikt (CHF)
  • systolisk dysfunktion (LVEF < 50 % av MUGA eller ECHO)
  • högrisk okontrollerade arytmier (ventrikulär takykardi, höggradigt AV-block, supraventrikulära arytmier som inte är tillräckligt frekvenskontrollerade)
  • instabil angina pectoris som kräver medicin mot angina
  • kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom
  • tecken på transmural infarkt på EKG
  • New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV funktionsstatus (se bilaga VIII)
  • Patienter med QTc > 450 msek är inte kvalificerade
• Mag-tarmkanalen sjukdom som resulterar i oförmåga att absorbera oral medicin
• Aktiva eller okontrollerade infektioner, eller med allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd som inte skulle tillåta patienten att hanteras enligt protokollet är inte berättigade.
• Känd överkänslighet mot studieläkemedlen eller deras komponenter.
• Potenta CYP3A4-hämmare/inducerare (t.ex. ketokonazol, karbamazepin) måste avbrytas minst 7 dagar före dag 1, cykel 1.
• Patienter på behandling med medel med en känd risk för Torsades de Pointes (lista #1 http://torsades.org) är inte berättigade.
• Proliferativ diabetisk retinopati, retinal arterit eller blödning.
• Anamnes på lungemboli eller en djup ventrombos diagnostiserad och/eller behandlad inom 6 månader före registrering.