Studie av foretinib i kombinasjon med lapatinib hos pasienter med metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet diagnose av invasiv brystkreft, dvs. human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2) positiv vurdert ved FISH- eller IHC 3+-farging (i samsvar med ASCO-retningslinjene) på grunnlag av lokal evaluering av HER2-status.
• Formalinfiksert parafininnstøpt vev tilgjengelig for translasjonsstudier. Pasienter som legges inn på den utvidede RP2D-kohorten må ha en tilgjengelig tumorlesjon for biopsi.
• Avansert eller tilbakevendende/metastatisk sykdom uhelbredelig med standardbehandlinger.
• I løpet av doseeskaleringsfasen kreves det ikke at pasienter har målbar sykdom, men hvis de har det, vil den bli registrert og fulgt. Pasienter ved utvidet RP2D må ha målbar sykdom definert av RECIST 1.1.
• ECOG ytelsesstatus 0, 1 eller 2.
• Alder ≥ 18 år.
• Eventuelle behandlingsrelaterte større organtoksisiteter må gjenopprettes til ≤ grad 1.
• Pasienter kan ha hatt tidligere kjemoterapi for adjuvant og/eller for metastatisk sykdom. Det er ingen grense for antall tidligere tillatte kjemoterapiregimer forutsatt at pasientene oppfyller andre kvalifikasjonskriterier. Minimum 21 dager siden siste dose med kjemoterapi må ha gått før registrering.
• Pasienter kan ha hatt tidligere hormonbehandling. Det er ingen grense for antall tidligere tillatte hormonregimer forutsatt at pasienter oppfyller andre kvalifikasjonskriterier. Minimum 7 dager siden siste dose hormonbehandling må ha gått før registrering.
• Pasienter kan ha hatt tidligere behandling med trastuzumab eller lapatinib. Ingen tidligere behandling med en c-Met-hemmer eller angiogenesehemmer. Andre målrettede midler tillatt forutsatt at det har gått minst 21 dager siden siste dag med målrettet behandling og registrering.
• Pasienter kan ha hatt tidligere strålebehandling forutsatt at pasienten har kommet seg etter akutte toksiske effekter av strålebehandlingen før registrering og minst 21 dager har gått fra dagen for siste fraksjon av strålingen til registreringsdatoen.
• Tidligere operasjon er tillatt forutsatt at sårtilheling har skjedd og minst 14 dager har gått før registrering dersom operasjonen var større.
• Granulocytter (AGC) ≥ 1,5 x 109/L; Blodplater ≥ 100 x 109/L
• Serumkreatinin ≤ 1,2 x UNL; Total bilirubin ≤ 1,2 x UNL; AST og ALT ≤ 2 x UNL; Kalium innenfor normalområdet; Magnesium innenfor normalområdet
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % demonstrert ved MUGA-skanning eller ekkokardiogram innen 28 dager før registrering.
• Kvinner må være postmenopausale, kirurgisk sterile eller bruke en pålitelig form for prevensjon under studien og i 90 dager etter avsluttet behandling. Kvinner i fertil alder må ha tatt en graviditetstest og påvist negativ innen 7 dager før registrering og må ikke ammende.
• Pasienter som trenger orale antikoagulantia (kumadin, warfarin) er kvalifisert
• Pasientsamtykke må innhentes i henhold til lokale krav til institusjonell og/eller universitetskomité for menneskelige eksperimenter.
• Protokollbehandling må starte innen 2 virkedager etter pasientregistrering.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med andre maligniteter, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥ 5 år.
• Hvilende blodtrykk konsekvent høyere enn, systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg (i nærvær eller fravær av en stabil dose antihypertensiv medisin) eller dårlig kontrollert hypertensjon, anamnese med labil hypertensjon eller dårlig etterlevelse av antihypertensiv medisin .
• Betydelige kaviterende eller aktivt blødende lesjoner.
• Ubehandlede metastaser i hjernen eller hjernehinnen. (Pasienter med nevrologisk stabile og behandlede hjernemetastaser som har seponert kortikosteroider minst to uker før studieregistrering og ikke har tegn på kavitasjon eller blødning er kvalifisert).

• Alvorlig hjertesykdom eller tilstand inkludert, men ikke begrenset til:

  • historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (CHF)
  • systolisk dysfunksjon (LVEF < 50 % av MUGA eller ECHO)
  • høyrisiko ukontrollerte arytmier (ventrikulær takykardi, høygradig AV-blokk, supraventrikulære arytmier som ikke er tilstrekkelig hastighetskontrollert)
  • ustabil angina pectoris som krever medisin mot angina
  • klinisk signifikant hjerteklaffsykdom
  • tegn på transmuralt infarkt på EKG
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV funksjonsstatus (se vedlegg VIII)
  • Pasienter med QTc > 450 msek er ikke kvalifisert
• Sykdom i mage-tarmkanalen som resulterer i manglende evne til å absorbere orale medisiner
• Aktive eller ukontrollerte infeksjoner, eller med alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander som ikke tillater pasienten å bli behandlet i henhold til protokollen, er ikke kvalifisert.
• Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentene eller deres komponenter.
• Potente CYP3A4-hemmere/induktorer (f.eks. ketokonazol, karbamazepin) må seponeres minst 7 dager før dag 1, syklus 1.
• Pasienter på behandling med midler med kjent risiko for Torsades de Pointes (liste #1 http://torsades.org) er ikke kvalifisert.
• Proliferativ diabetisk retinopati, retinal arteritt eller blødning.
• Anamnese med lungeemboli eller dyp venetrombose diagnostisert og/eller behandlet innen 6 måneder før registrering.