Foretinib lapatinibbel kombinált kombinációjának vizsgálata áttétes emlőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Invazív emlőrák szövettanilag igazolt diagnózisa, azaz a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) pozitív, FISH vagy IHC 3+ festéssel (ASCO irányelveknek megfelelően) a HER2 állapot helyi értékelése alapján.
• Formalinnal fixált paraffinba ágyazott szövet transzlációs vizsgálatokhoz. A kiterjesztett RP2D kohorszba bekerült betegeknek biopsziához hozzáférhető daganatos elváltozással kell rendelkezniük.
• Előrehaladott vagy visszatérő/áttétes betegség, amely standard terápiákkal gyógyíthatatlan.
• A dózisemelési szakaszban a betegeknek nem kell mérhető betegséggel rendelkezniük, de ha igen, akkor azt rögzítik és követik. A kiterjesztett RP2D betegeknek a RECIST 1.1 által meghatározott mérhető betegséggel kell rendelkezniük.
• ECOG teljesítmény állapota 0, 1 vagy 2.
• Életkor ≥ 18 év.
• A kezeléssel összefüggő főbb szervi toxicitást ≤ 1-es fokozatig kell helyreállítani.
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban kemoterápiában részesültek adjuváns és/vagy metasztatikus betegség miatt. A korábbi kemoterápiás kezelések száma nincs korlátozva, feltéve, hogy a betegek más alkalmassági kritériumoknak is megfelelnek. A regisztráció előtt legalább 21 napnak el kell telnie az utolsó kemoterápiás adag óta.
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban hormonterápiában részesültek. Nincs korlátozva a korábbi engedélyezett hormonkezelések száma, feltéve, hogy a betegek más alkalmassági feltételeknek is megfelelnek. Az utolsó adag hormonterápia óta legalább 7 napnak el kell telnie a regisztráció előtt.
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban trastuzumab- vagy lapatinib-kezelésben részesültek. Nincs korábbi kezelés c-Met-gátlóval vagy angiogenezis-gátlóval. Egyéb célzott szerek megengedettek, ha legalább 21 nap telt el a célzott terápia és regisztráció utolsó napja óta.
• Előfordulhat, hogy a betegek előzetesen sugárkezelésben részesültek, feltéve, hogy a beteg a regisztrációt megelőzően felépült a sugárkezelés akut toxikus hatásaiból, és az utolsó sugárkezelés napjától a regisztráció időpontjáig legalább 21 nap eltelt.
• Korábbi műtét megengedett, feltéve, hogy a seb begyógyult, és legalább 14 nap eltelt a regisztráció előtt, ha jelentős műtét volt.
• granulociták (AGC) ≥ 1,5 x 109/L; Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L
• szérum kreatinin ≤ 1,2 x UNL; Összes bilirubin ≤ 1,2 x UNL; AST és ALT ≤ 2 x UNL; Kálium a normál tartományon belül; Magnézium a normál tartományon belül
• A bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50%, amelyet MUGA-vizsgálat vagy echokardiogram igazolt a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• A nőknek posztmenopauzásnak kell lenniük, műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy megbízható fogamzásgátlási módot kell használniuk a vizsgálat alatt és a kezelés abbahagyása után 90 napig. Fogamzóképes korú nőknél terhességi tesztet kell végezni, amely negatívnak bizonyult a regisztrációt megelőző 7 napon belül, és nem szoptathatnak.
• Azok a betegek, akiknek szájon át szedhető véralvadásgátló szerekre (coumadin, warfarin) szorulnak, jogosultak
• A beteg beleegyezését a helyi intézményi és/vagy egyetemi humánkísérleti bizottság követelményeinek megfelelően kell beszerezni.
• A protokollos kezelést a betegfelvételt követő 2 munkanapon belül el kell kezdeni.

Kizárási kritériumok:

• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák vagy egyéb szolid daganatok, amelyeket 5 évnél hosszabb ideig gyógyítólag kezeltek betegségre utaló jelek nélkül.
• A nyugalmi vérnyomás folyamatosan magasabb, mint a szisztolés > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés > 100 Hgmm (stabil dózisú vérnyomáscsökkentő gyógyszer jelenlétében vagy hiányában), vagy rosszul kontrollált magas vérnyomás, labilis magas vérnyomás a kórtörténetben vagy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel való rossz betartás .
• Érezhető kavitációs vagy aktívan vérző elváltozások.
• Kezeletlen agyi vagy meningeális áttétek. (Azok a neurológiailag stabil és kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akik legalább két héttel a vizsgálati regisztráció előtt abbahagyták a kortikoszteroid-kezelést, és nincs bizonyítékuk kavitációra vagy vérzésre, jogosultak).

• Súlyos szívbetegség vagy állapot, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • dokumentált pangásos szívelégtelenség (CHF) anamnézisében
  • szisztolés diszfunkció (LVEF < 50% MUGA vagy ECHO alapján)
  • nagy kockázatú, kontrollálatlan aritmiák (kamrai tachycardia, magas fokú AV-blokk, szupraventrikuláris aritmiák, amelyek nem megfelelően szabályozottak)
  • instabil angina pectoris, amely anginás gyógyszert igényel
  • klinikailag jelentős szívbillentyű-betegség
  • transzmurális infarktus bizonyítéka az EKG-n
  • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú funkcionális állapot (lásd a VIII. függeléket)
  • A 450 msec-nél nagyobb QTc-vel rendelkező betegek nem jogosultak
• A gyomor-bél traktus betegsége, amely az orális gyógyszerek felszívódásának képtelenségét eredményezi
• Nem támogathatók az aktív vagy kontrollálatlan fertőzések, illetve olyan súlyos betegségek vagy egészségügyi állapotok, amelyek nem teszik lehetővé a beteg kezelését a protokoll szerint.
• Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy azok összetevőivel szemben.
• Erős CYP3A4 inhibitorok/induktorok (pl. ketokonazol, karbamazepin) adását legalább 7 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt fel kell függeszteni.
• A Torsades de Pointes ismert kockázatával járó szerekkel kezelt betegek (1. lista http://torsades.org) nem jogosultak.
• Proliferatív diabéteszes retinopátia, retina arteritis vagy vérzés.
• Az anamnézisben szereplő tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis, amelyet a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül diagnosztizáltak és/vagy kezeltek.