Studie van Foretinib in combinatie met Lapatinib bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van invasieve borstkanker, dat wil zeggen humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) positief beoordeeld door FISH- of IHC 3+-kleuring (in overeenstemming met ASCO-richtlijnen) op basis van de lokale evaluatie van de HER2-status.
• In formaline gefixeerd in paraffine ingebed weefsel beschikbaar voor translationeel onderzoek. Patiënten die zijn opgenomen in het uitgebreide RP2D-cohort moeten een toegankelijke tumorlaesie hebben voor biopsie.
• Gevorderde of recidiverende/gemetastaseerde ziekte die niet te genezen is met standaardtherapieën.
• Tijdens de dosisescalatiefase hoeven patiënten geen meetbare ziekte te hebben, maar als ze dat wel hebben, wordt dit geregistreerd en gevolgd. Patiënten bij de uitgebreide RP2D moeten een meetbare ziekte hebben die is gedefinieerd door RECIST 1.1.
• ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Alle aan de behandeling gerelateerde belangrijke orgaantoxiciteiten moeten worden hersteld tot ≤ graad 1.
• Patiënten kunnen eerder chemotherapie hebben gehad voor adjuvante en/of gemetastaseerde ziekte. Er is geen limiet aan het aantal eerdere chemotherapieregimes dat is toegestaan, op voorwaarde dat patiënten aan andere geschiktheidscriteria voldoen. Voorafgaand aan de registratie moeten minimaal 21 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis chemotherapie.
• Patiënten kunnen eerdere hormoontherapie hebben gehad. Er is geen limiet aan het aantal eerdere hormoonregimes dat is toegestaan, op voorwaarde dat patiënten aan andere geschiktheidscriteria voldoen. Voorafgaand aan de registratie moeten minimaal 7 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis hormoontherapie.
• Patiënten kunnen eerder zijn behandeld met trastuzumab of lapatinib. Geen eerdere therapie met een c-Met-remmer of angiogenese-remmer. Andere gerichte middelen zijn toegestaan, mits er minimaal 21 dagen zijn verstreken sinds de laatste dag van gerichte therapie en registratie.
• Patiënten mogen eerder bestraald zijn, op voorwaarde dat de patiënt hersteld is van de acute toxische effecten van de bestraling voorafgaand aan de registratie en er ten minste 21 dagen zijn verstreken vanaf de dag van de laatste bestralingsfractie tot de datum van registratie.
• Eerdere operaties zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de wond is genezen en er ten minste 14 dagen zijn verstreken voorafgaand aan de registratie als de operatie ingrijpend was.
• Granulocyten (AGC) ≥ 1,5 x 109/L; Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
• Serumcreatinine ≤ 1,2 x UNL; Totaal bilirubine ≤ 1,2 x UNL; ASAT en ALAT ≤ 2 x UNL; Kalium binnen normaal bereik; Magnesium binnen normaal bereik
• Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50% aangetoond door MUGA-scan of echocardiogram binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
• Vrouwen moeten postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of een betrouwbare vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de studie en gedurende 90 dagen na stopzetting van de behandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een zwangerschapstest laten doen die negatief is bevonden en mogen geen borstvoeding geven.
• Patiënten die orale anticoagulantia (coumadin, warfarine) nodig hebben, komen in aanmerking
• Toestemming van de patiënt moet worden verkregen volgens de vereisten van de lokale institutionele en/of universitaire commissie voor menselijke experimenten.
• De protocolbehandeling dient binnen 2 werkdagen na aanmelding van de patiënt te starten.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ baarmoederhalskanker of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar.
• BD in rust consistent hoger dan systolische > 150 mmHg en/of diastolische > 100 mmHg (in aanwezigheid of afwezigheid van een stabiele dosis antihypertensiva) of slecht onder controle gebrachte hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of slechte therapietrouw bij antihypertensiva .
• Aanzienlijke caviterende of actief bloedende laesies.
• Onbehandelde hersen- of meningeale metastasen. (Patiënten met neurologisch stabiele en behandelde hersenmetastasen die ten minste twee weken voorafgaand aan de studieregistratie zijn gestopt met corticosteroïden en geen bewijs hebben van cavitatie of bloeding komen in aanmerking).

• Ernstige hartziekte of -aandoening, inclusief maar niet beperkt tot:

  • geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (CHF)
  • systolische disfunctie (LVEF < 50% volgens MUGA of ECHO)
  • ongecontroleerde aritmieën met een hoog risico (ventriculaire tachycardie, hooggradig AV-blok, supraventriculaire aritmieën die niet voldoende frequentiegecontroleerd zijn)
  • onstabiele angina pectoris waarvoor anti-angineuze medicatie nodig is
  • klinisch significante hartklepaandoening
  • bewijs van transmuraal infarct op ECG
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV functionele status (zie Bijlage VIII)
  • Patiënten met QTc > 450 ms komen niet in aanmerking
• Aandoening van het maagdarmkanaal die resulteert in het onvermogen om orale medicatie te absorberen
• Actieve of ongecontroleerde infecties, of met ernstige ziekten of medische aandoeningen waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld, komen niet in aanmerking.
• Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of hun componenten.
• Krachtige CYP3A4-remmers/-inductoren (bijv. ketoconazol, carbamazepine) moet ten minste 7 dagen vóór dag 1, cyclus 1, worden stopgezet.
• Patiënten die worden behandeld met middelen met een bekend risico op Torsades de Pointes (Lijst #1 http://torsades.org) komen niet in aanmerking.
• Proliferatieve diabetische retinopathie, retinale arteritis of bloeding.
• Voorgeschiedenis van longembolie of diepe veneuze trombose gediagnosticeerd en/of behandeld binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie.