Изучение форетиниба в комбинации с лапатинибом у пациентов с метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз инвазивного рака молочной железы, то есть положительного рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), оцененного окрашиванием FISH или IHC 3+ (в соответствии с рекомендациями ASCO) на основе локальной оценки статуса HER2.
• Фиксированная формалином ткань, залитая в парафин, доступна для поступательных исследований. Пациенты, включенные в расширенную когорту RP2D, должны иметь доступное опухолевое поражение для биопсии.
• Прогрессирующее или рецидивирующее/метастатическое заболевание, неизлечимое стандартной терапией.
• Во время фазы повышения дозы у пациентов не обязательно должно быть измеримое заболевание, но если оно есть, оно будет регистрироваться и наблюдаться. У пациентов с расширенным RP2D должно быть измеримое заболевание, определенное в RECIST 1.1.
• Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Любая токсичность основных органов, связанная с лечением, должна быть восстановлена ​​до степени ≤ 1.
• Пациенты могли пройти предшествующую химиотерапию по поводу адъювантной и/или метастатической болезни. Количество ранее разрешенных режимов химиотерапии не ограничено при условии, что пациенты соответствуют другим критериям приемлемости. Перед регистрацией должен пройти как минимум 21 день с момента последней дозы химиотерапии.
• Пациенты, возможно, ранее проходили гормональную терапию. Нет ограничений на количество разрешенных предыдущих схем приема гормонов при условии, что пациенты соответствуют другим критериям приемлемости. До регистрации должно пройти не менее 7 дней с момента последней дозы гормональной терапии.
• Пациенты, возможно, ранее проходили терапию трастузумабом или лапатинибом. Отсутствие предшествующей терапии ингибитором c-Met или ингибитором ангиогенеза. Другие таргетные агенты разрешены при условии, что с последнего дня таргетной терапии и регистрации прошел не менее 21 дня.
• Пациенты могут пройти ранее лучевую терапию при условии, что пациент выздоровел от острых токсических эффектов лучевой терапии до регистрации и прошел не менее 21 дня со дня последней фракции облучения до даты регистрации.
• Предыдущая операция разрешена при условии, что произошло заживление раны и прошло не менее 14 дней до регистрации, если операция была серьезной.
• Гранулоциты (AGC) ≥ 1,5 x 109/л; Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
• Креатинин сыворотки ≤ 1,2 x UNL; Общий билирубин ≤ 1,2 x UNL; АСТ и АЛТ ≤ 2 x UNL; Калий в пределах нормы; Магний в пределах нормы
• Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%, подтвержденная сканированием MUGA или эхокардиограммой в течение 28 дней до регистрации.
• Женщины должны быть в постменопаузе, хирургически стерильными или использовать надежную форму контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после прекращения терапии. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность и получить отрицательный результат в течение 7 дней до регистрации и не должны быть в период лактации.
• Пациенты, которым требуются пероральные антикоагулянты (кумадин, варфарин), имеют право на
• Согласие пациента должно быть получено в соответствии с требованиями местного институционального и/или университетского комитета по экспериментам на людях.
• Протокольное лечение должно быть начато в течение 2 рабочих дней с момента регистрации пациента.

Критерий исключения:

• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, кроме: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет.
• АД в состоянии покоя стабильно выше систолического > 150 мм рт. ст. и/или диастолического > 100 мм рт. ст. (при наличии или отсутствии стабильной дозы антигипертензивных препаратов) или плохо контролируемая гипертензия, лабильная гипертензия в анамнезе или несоблюдение режима приема антигипертензивных препаратов .
• Заметные кавитационные или активно кровоточащие поражения.
• Нелеченные метастазы в мозг или мозговые оболочки. (Пациенты с неврологически стабильными и пролеченными метастазами в головной мозг, которые прекратили прием кортикостероидов по крайней мере за две недели до регистрации в исследовании и не имеют признаков кавитации или кровоизлияния, имеют право на участие).

• Серьезное сердечное заболевание или состояние, включая, но не ограничиваясь:

  • история документированной застойной сердечной недостаточности (CHF)
  • систолическая дисфункция (ФВ ЛЖ < 50% по MUGA или ECHO)
  • неконтролируемые аритмии высокого риска (желудочковая тахикардия, АВ-блокада высокой степени, суправентрикулярные аритмии, которые не поддаются адекватному контролю ЧСС)
  • нестабильная стенокардия, требующая антиангинальных препаратов
  • клинически значимое поражение клапанов сердца
  • признаки трансмурального инфаркта на ЭКГ
  • Функциональный статус класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение VIII)
  • Пациенты с QTc> 450 мс не подходят.
• Заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к неспособности всасывать пероральные лекарства
• Активные или неконтролируемые инфекции, а также серьезные заболевания или медицинские состояния, которые не позволяют вести пациента в соответствии с протоколом, не подходят.
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или их компонентам.
• Мощные ингибиторы/индукторы CYP3A4 (например, кетоконазол, карбамазепин) следует прекратить не менее чем за 7 дней до 1-го дня цикла 1.
• Пациенты, получающие лечение агентами с известным риском Torsades de Pointes (Список № 1 http://torsades.org) не имеют права.
• Пролиферативная диабетическая ретинопатия, артериит сетчатки или кровоизлияние.
• История легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, диагностированного и/или леченного в течение 6 месяцев до регистрации.