Undersøgelse af foretinib i kombination med lapatinib hos patienter med metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af invasiv brystkræft, dvs. human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) positiv vurderet ved FISH eller IHC 3+ farvning (i overensstemmelse med ASCO retningslinjer) på basis af den lokale evaluering af HER2 status.
• Formalinfikseret paraffinindlejret væv tilgængeligt til translationelle undersøgelser. Patienter, der indgår i den udvidede RP2D-kohorte, skal have en tilgængelig tumorlæsion til biopsi.
• Avanceret eller tilbagevendende/metastatisk sygdom, der er uhelbredelig med standardbehandlinger.
• Under dosiseskaleringsfasen kræves det ikke, at patienter har målbar sygdom, men hvis de har, vil den blive registreret og fulgt. Patienter ved den udvidede RP2D skal have målbar sygdom defineret af RECIST 1.1.
• ECOG-ydelsesstatus 0, 1 eller 2.
• Alder ≥ 18 år.
• Enhver behandlingsrelateret større organtoksicitet skal genfindes til ≤ grad 1.
• Patienter kan have haft tidligere kemoterapi for adjuverende og/eller metastatisk sygdom. Der er ingen grænse for antallet af tidligere tilladte kemoterapiregimer, forudsat at patienterne opfylder andre berettigelseskriterier. Der skal være gået minimum 21 dage siden sidste dosis kemoterapi før registrering.
• Patienter kan have haft tidligere hormonbehandling. Der er ingen grænse for antallet af tidligere tilladte hormonbehandlinger, forudsat at patienterne opfylder andre berettigelseskriterier. Der skal være gået minimum 7 dage siden sidste dosis hormonbehandling før registrering.
• Patienter kan have haft tidligere behandling med trastuzumab eller lapatinib. Ingen tidligere behandling med en c-Met-hæmmer eller angiogenese-hæmmer. Andre målrettede midler tilladt, forudsat at der er gået mindst 21 dage siden sidste dag for målrettet behandling og registrering.
• Patienter kan have haft forudgående strålebehandling, forudsat at patienten er kommet sig over de akutte toksiske virkninger af strålebehandlingen før registreringen, og der er gået mindst 21 dage fra dagen for den sidste strålefraktion til registreringsdatoen.
• Tidligere operation er tilladt, forudsat at sårheling er sket, og der er forløbet mindst 14 dage før registrering, hvis operationen var større.
• Granulocytter (AGC) ≥ 1,5 x 109/L; Blodplader ≥ 100 x 109/L
• Serumkreatinin ≤ 1,2 x UNL; Total bilirubin ≤ 1,2 x UNL; AST og ALT ≤ 2 x UNL; Kalium inden for normalområdet; Magnesium inden for normalområdet
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % påvist ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram inden for 28 dage før registrering.
• Kvinder skal være postmenopausale, kirurgisk sterile eller bruge en pålidelig form for prævention, mens de er under undersøgelse og i 90 dage efter seponering af behandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have taget en graviditetstest og bevist negativ inden for 7 dage før registrering og må ikke ammende.
• Patienter, der har behov for orale antikoagulantia (coumadin, warfarin), er berettigede
• Patientsamtykke skal indhentes i overensstemmelse med krav fra lokale institutionelle og/eller universitetsudvalg for menneskelige eksperimenter.
• Protokolbehandling skal påbegyndes senest 2 hverdage efter patientregistrering.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med andre maligniteter, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år.
• Hvilende blodtryk konsekvent højere end, systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg (i nærværelse eller fravær af en stabil dosis af antihypertensiv medicin) eller dårligt kontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller dårlig compliance med antihypertensiv medicin .
• Væsentlige kaviterende eller aktivt blødende læsioner.
• Ubehandlede hjerne- eller meningeale metastaser. (Patienter med neurologisk stabile og behandlede hjernemetastaser, som har seponeret kortikosteroider mindst to uger før studieregistrering og ikke har tegn på kavitation eller blødning, er berettigede).

• Alvorlig hjertesygdom eller tilstand, herunder, men ikke begrænset til:

  • historie med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (CHF)
  • systolisk dysfunktion (LVEF < 50 % ved MUGA eller ECHO)
  • højrisiko ukontrollerede arytmier (ventrikulær takykardi, højgradig AV-blok, supraventrikulære arytmier, som ikke er tilstrækkeligt hastighedskontrollerede)
  • ustabil angina pectoris, der kræver anti-anginal medicin
  • klinisk signifikant hjerteklapsygdom
  • tegn på transmuralt infarkt på EKG
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV funktionel status (se bilag VIII)
  • Patienter med QTc > 450 msek er ikke kvalificerede
• Mave-tarmkanalens sygdom, der resulterer i manglende evne til at absorbere oral medicin
• Aktive eller ukontrollerede infektioner eller med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen, er ikke berettigede.
• Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne eller deres komponenter.
• Potente CYP3A4-hæmmere/inducere (f.eks. ketoconazol, carbamazepin) skal seponeres mindst 7 dage før dag 1, cyklus 1.
• Patienter i behandling med midler med kendt risiko for Torsades de Pointes (liste #1 http://torsades.org) er ikke berettigede.
• Proliferativ diabetisk retinopati, retinal arteritis eller blødning.
• Anamnese med lungeemboli eller dyb venetrombose diagnosticeret og/eller behandlet inden for 6 måneder før registrering.