Innocuité, pharmacocinétique et activité clinique du rigosertib oral dans les tumeurs solides
22 juin 2017 mis à jour par: Onconova Therapeutics, Inc.
Une étude de phase 1 pour évaluer la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité clinique du rigosertib administré par voie orale sous forme de doses multiples croissantes deux ou trois fois par jour jusqu'à 21 jours d'un cycle de 21 jours chez des patients atteints d'un cancer avancé
Il s'agit d'une étude de phase 1 dans laquelle 2 à 72 patients atteints d'un cancer avancé recevront des doses orales de rigosertib, un nouveau médicament anticancéreux expérimental (non approuvé).
L'objectif de l'étude est de déterminer la dose la plus élevée de médicament qui peut être administrée en toute sécurité.
L'étude commencera par tester une faible dose.
Si cette dose est sûre, alors, des doses de plus en plus élevées seront testées tant que la dose inférieure précédente était sûre.
La sécurité sera déterminée en recherchant tout effet secondaire ou valeur de laboratoire inhabituelle.
Il est important de connaître la dose sûre la plus élevée afin que des études supplémentaires puissent être réalisées.
Le médicament sera administré sous forme de capsules deux ou trois fois par jour pendant 21 jours consécutifs de cycles de 21 jours.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Les patients seront initialement inscrits dans des cohortes de deux patients commençant par une dose de 70 mg bid.
- En l'absence de toxicité de grade 2 ou plus liée au médicament chez les deux patients traités pendant un premier cycle complet de 21 jours, les deux patients suivants recevront une dose augmentée de 100 % par rapport à la dose précédente.
- Si une toxicité médicamenteuse de grade 2 ou plus est observée chez au moins un des deux patients traités pendant un cycle complet de 21 jours, la cohorte sera élargie afin d'obtenir 3 évaluables (traités pendant un premier cycle complet de 21 jours) les patients.
- Si aucune toxicité limitant la dose (DLT) n'est observée chez les trois premiers patients traités pendant un premier cycle complet de 21 jours, les trois patients suivants seront recrutés à un niveau de dose augmenté d'environ 50 % par rapport à la dose précédente.
- Si un DLT est observé chez les trois premiers patients traités pendant un premier cycle complet de 21 jours, alors les trois patients suivants seront inscrits au même niveau de dose.
- Si pas plus d'un DLT est observé chez les six patients traités pendant un cycle complet de 21 jours, alors les six patients suivants recevront une dose augmentée d'environ 25 % par rapport à la dose précédente.
- Si deux patients ou plus dans une cohorte subissent une DLT, alors la dose maximale tolérée (DMT) aura été dépassée et aucune autre augmentation de dose ne se produira. La MTD sera établie comme le niveau de dosage immédiatement antérieur
- Des règles identiques seront appliquées à toutes les cohortes de patients recrutés pour l'étude.
- Au total, jusqu'à 24 patients peuvent être traités au niveau de dose MTD afin d'obtenir des données sur l'apparition et la sévérité des symptômes de dysurie chez environ 12 patients, dont environ 6 patients qui seront traités par du bicarbonate de sodium par voie orale au moment de l'initiation du traitement. (traitement précoce) et ~6 patients qui seront traités avec du bicarbonate de sodium par voie orale au moment de l'apparition des symptômes (traitement tardif). Les patients alternés sur une base 1 pour 1 par date d'inscription recevront du bicarbonate de sodium par voie orale sous forme de comprimés de 650 mg administrés deux fois par jour avec deux verres d'eau de 8 onces 1 heure après l'administration de rigosertib, soit au moment du début de l'étude (traitement précoce) ou au moment de l'apparition des symptômes urinaires (traitement tardif).
Trois cohortes supplémentaires seront traitées avec plusieurs doses croissantes administrées par voie orale trois fois par jour (TID) (140 mg, 280 mg et 420 mg) pendant 21 jours consécutifs d'un cycle de 21 jours en utilisant des règles identiques à celles décrites ci-dessus (c'est-à-dire en commençant par Cohortes de 2 patients à la dose de 140 mg et extension à 3-6 cohortes de patients si au moins 1 toxicité liée au médicament de grade 2 ou plus est observée dans les cohortes de 2 patients).
Jusqu'à 12 patients peuvent être traités au niveau MTD identifié avec le dosage TID.
Avant de passer au niveau de dose prévu suivant, un comité d'examen de cohorte (CRC) désigné composé des chercheurs principaux (ou de leurs représentants), du moniteur médical et du représentant médical du promoteur examinera toutes les données de sécurité disponibles pendant la durée de 21 jours du cours. 1 pour la cohorte précédente. Des commentaires supplémentaires peuvent être fournis par les moniteurs de l'étude, les spécialistes en pharmacocinétique ou en toxicologie, au besoin. Le CRC a également la capacité de recommander une diminution de la dose pour ON 01910.Na si le profil de toxicité observé le justifie.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
68
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Colorado
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Denver, Colorado, États-Unis, 80045
- University of Colorado at Denver Health and Sciences
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Tumeur solide histologiquement confirmée (leucémies et lymphomes exclus).
- Malignité incurable et pour laquelle des mesures standard (pratique clinique standard approuvée par la FDA ou établie), curatives ou palliatives n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
- Statut de performance ECOG 2, 1 ou 0.
- Espérance de vie supérieure à 6 mois.
- Une ou plusieurs lésion(s) mesurable(s) (« lésion[s] cible[s] »), qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins 1 dimension avec un diamètre le plus long égal ou supérieur à 20 mm à l'aide de techniques conventionnelles (tomodensitométrie [TDM] ou magnétoscopie imagerie par résonance [IRM]) ou égale ou supérieure à 10 mm avec scanner spiralé.
- Si femme, a un dépistage négatif pour la grossesse. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) et pendant la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
- Capacité à comprendre la nature de l'étude et les risques liés à sa participation, à communiquer de manière satisfaisante avec l'investigateur, à participer et à se conformer aux exigences de l'ensemble de l'étude.
- Volonté de respecter les interdictions et les restrictions spécifiées dans ce protocole.
- Le patient doit avoir signé un document de consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- Chirurgie majeure récente (au cours des 14 derniers jours).
- Chimiothérapie ou dose d'un autre traitement potentiellement myélosuppresseur dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C).
- Parmi les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie à la doxorubicine, seuls ceux qui n'ont pas reçu plus d'une dose cumulée totale de 450 mg/m2 de médicament.
- Radiothérapie définitive (plus de 10 fractions et la surface maximale de moelle osseuse active hématopoïétique traitée était supérieure à 25 %) dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude.
- Radiothérapie palliative (10 fractions ou moins) dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude.
- Effets indésirables résiduels (sauf alopécie, neuropathie résiduelle stable et syndrome main-pied résiduel) et ascite nécessitant une prise en charge médicale active, y compris paracentèse, œdème périphérique bilatéral, hyponatrémie (valeur sérique inférieure à 130 Meq/L) dus à des agents précédemment administrés, qui ont pas récupéré au niveau de gravité de grade 1 ou inférieur avant l'entrée à l'étude.
- Recevoir tout autre agent expérimental ou chimiothérapie, radiothérapie, traitements hormonaux, greffe de moelle osseuse ou immunothérapie concomitants pendant l'étude. Les exceptions sont les hormones à long terme pour la prostate (par ex. goséréline) et octréotide pour les tumeurs malignes neuroendocrines.
- Greffe de moelle osseuse antérieure.
- Métastases cérébrales connues, à l'exception des métastases cérébrales qui ont été précédemment retirées ou irradiées et qui n'ont actuellement aucun impact clinique.
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à ON 01910.Na.
- Maladie intercurrente non maîtrisée.
- Hgb inférieur à 9 g/dL (ne doit pas nécessiter de soutien transfusionnel, mais la thérapie à l'érythropoïétine est autorisée).
- WBC inférieur à 4 000/microlitre.
- Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 500/microlitre.
- Plaquettes inférieures ou égales à 100 000/microlitre.
- Bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la limite supérieure normale de l'établissement.
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) égal ou supérieur à 2,5 x la limite normale supérieure de l'établissement. (Si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à une maladie métastatique, les patients sont éligibles à condition que les transaminases soient < 5 fois la limite supérieure normale de l'établissement.).
- Créatinine sérique supérieure à 2 fois la limite supérieure de la valeur normale de l'établissement.
- Femmes enceintes et allaitantes.
- Patients séropositifs pour le VIH-1 recevant une thérapie antirétrovirale combinée.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: rigosertib
Doses de rigosertib jusqu'à 700 mg deux fois par jour ou trois fois par jour tous les jours de cycles de 21 jours.
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Doses de rigosertib jusqu'à 700 mg deux fois par jour ou trois fois par jour pendant 21 jours de cycles de 21 jours.
Le traitement peut se poursuivre jusqu'à progression.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements indésirables
Délai: 2 années
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Les événements indésirables (EI) seront considérés comme des signes et symptômes émergents du traitement (TESS) s'ils ont commencé à la date et à l'heure de l'administration de la première dose du médicament à l'étude ou après, ou s'ils étaient présents avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude et dont la sévérité a augmenté au cours de l'étude.
Les événements indésirables incluent les paramètres de laboratoire clinique (par exemple, le panel d'hématologie et le panel de chimie sérique).
D'autres paramètres de sécurité comprennent les signes vitaux, les résultats de l'examen physique, les médicaments concomitants et l'exposition aux médicaments.
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2 années
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration de ON 01910.Na dans le plasma
Délai: 2 années
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La concentration de ON 01910.Na dans le plasma à différents moments après l'administration sera utilisée pour dériver les paramètres PK suivants pour ON 01910.Na en utilisant une analyse indépendante du modèle selon les données : Tmax, Cmax, t½, AUC0-t, AUC 0-α, CL et Vss.
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2 années
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Mesure de la taille de la tumeur
Délai: 2 années
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Les taux de réponse tumorale seront évalués pour chaque patient en utilisant les critères RECIST.
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2 années
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Concentration de ON 01910.Na dans l'urine
Délai: 1 ans
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Des échantillons d'urine PK pour déterminer les concentrations urinaires ON 01910.Na seront prélevés le jour 1 et le jour 21 du premier cycle, et le jour 15 du deuxième cycle chez tous les patients et incluront le volume vide avant la dose et une post-dose de 24 heures. doser la collecte d'urine sur les intervalles de 0 à 4 heures, de 4 à 8 heures et de 8 à 24 heures.
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1 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Antonio Jimeno, MD, PhD, University of Colorado at Denver Health and Sciences
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Garcia-Manero G, Fenaux P. Comprehensive Analysis of Safety: Rigosertib in 557 Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood Dec 2016, 128 (22) 2011; ASH 2016.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 juillet 2010
Achèvement primaire (RÉEL)
1 décembre 2015
Achèvement de l'étude (RÉEL)
1 décembre 2015
Dates d'inscription aux études
Première soumission
18 juillet 2010
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
21 juillet 2010
Première publication (ESTIMATION)
22 juillet 2010
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
23 juin 2017
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
22 juin 2017
Dernière vérification
1 juin 2017
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Onconova 09-04
- COMIRB # 10-0150 (AUTRE: University of Colorado Cancer Center)
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