Sicherheit, Pharmakokinetik und klinische Aktivität von oralem Rigosertib bei soliden Tumoren
22. Juni 2017 aktualisiert von: Onconova Therapeutics, Inc.
Eine Phase-1-Studie zur Bewertung der Verträglichkeit, Pharmakokinetik und klinischen Aktivität von oral verabreichtem Rigosertib in Form von eskalierenden Mehrfachdosen zwei- oder dreimal täglich bis zu 21 Tagen eines 21-Tage-Zyklus bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs
Dies ist eine Phase-1-Studie, in der 2 bis 72 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs orale Dosen von Rigosertib erhalten, einem neuen (nicht zugelassenen) Krebsmedikament in der Erprobung.
Das Ziel der Studie ist es, die höchste Arzneimitteldosis zu bestimmen, die sicher verabreicht werden kann.
Die Studie beginnt mit dem Testen einer niedrigen Dosis.
Wenn diese Dosis sicher ist, werden immer höhere Dosen getestet, solange die vorherige niedrigere Dosis sicher war.
Die Sicherheit wird bestimmt, indem nach Nebenwirkungen oder ungewöhnlichen Laborwerten gesucht wird.
Es ist wichtig, die höchste sichere Dosis zu kennen, damit zusätzliche Studien durchgeführt werden können.
Das Medikament wird in Form von Kapseln zwei- oder dreimal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen in 21-Tage-Zyklen verabreicht.
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
Die Patienten werden zunächst in Kohorten mit zwei Patienten aufgenommen, beginnend mit einer Dosierung von 70 mg zweimal täglich.
- In Ermangelung einer arzneimittelbedingten Toxizität Grad 2 oder höher bei den beiden Patienten, die über einen gesamten 21-tägigen ersten Zyklus behandelt wurden, erhalten die nächsten beiden Patienten eine um 100 % erhöhte Dosis gegenüber der vorherigen Dosis.
- Wenn bei mindestens einem der beiden Patienten, die über einen vollständigen 21-tägigen Zyklus behandelt wurden, eine arzneimittelbedingte Toxizität von Grad 2 oder höher beobachtet wird, wird die Kohorte erweitert, um 3 auswertbare Patienten zu erhalten (die über einen gesamten 21-tägigen ersten Zyklus behandelt wurden). Patienten.
- Wenn bei den ersten drei Patienten, die über einen gesamten 21-tägigen ersten Zyklus behandelt wurden, keine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet wird, werden die nächsten drei Patienten mit einer gegenüber der vorherigen Dosis um etwa 50 % erhöhten Dosis aufgenommen.
- Wenn bei den ersten drei Patienten, die während eines gesamten 21-tägigen ersten Zyklus behandelt wurden, eine DLT beobachtet wird, werden die drei nächsten Patienten mit der gleichen Dosisstufe aufgenommen.
- Wenn bei den sechs Patienten, die über einen gesamten 21-Tage-Zyklus behandelt wurden, nicht mehr als eine DLT beobachtet wird, wird den nächsten sechs Patienten eine Dosis verabreicht, die um etwa 25 % gegenüber der vorherigen Dosis erhöht ist.
- Wenn bei zwei oder mehr Patienten in einer Kohorte eine DLT auftritt, wurde die maximal tolerierte Dosis (MTD) überschritten und es findet keine weitere Dosissteigerung statt. Die MTD wird als unmittelbar vorhergehendes Dosierungsniveau festgelegt
- Für alle Kohorten von Patienten, die für die Studie rekrutiert werden, gelten identische Regeln.
- Insgesamt können bis zu 24 Patienten mit der MTD-Dosis behandelt werden, um Daten über den Beginn und die Schwere der Dysurie-Symptome bei etwa 12 Patienten zu erhalten, darunter etwa 6 Patienten, die zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit oralem Natriumbicarbonat behandelt werden (frühe Behandlung) und ~6 Patienten, die zum Zeitpunkt des Auftretens der Symptome mit oralem Natriumbicarbonat behandelt werden (späte Behandlung). Abwechselnde Patienten auf einer 1-zu-1-Basis bis zum Aufnahmedatum erhalten orale Natriumbicarbonat-Tabletten mit 650 mg zweimal täglich mit zwei 8-Unzen-Gläsern Wasser 1 Stunde nach der Verabreichung von Rigosertib, entweder zum Zeitpunkt des Studienbeginns (frühe Behandlung) oder zum Zeitpunkt des Auftretens von Symptomen im Urin (Spätbehandlung).
Drei weitere Kohorten werden an 21 aufeinanderfolgenden Tagen eines 21-Tage-Zyklus mit mehreren eskalierenden Dosen behandelt, die dreimal täglich (TID) (140 mg, 280 mg und 420 mg) oral verabreicht werden, wobei dieselben Regeln wie oben beschrieben angewendet werden (d. h. beginnend mit 2-Patienten-Kohorten bei einer Dosierung von 140 mg und Ausweitung auf 3-6 Patienten-Kohorten, wenn mindestens 1 arzneimittelbedingte Toxizität Grad 2 oder höher in 2-Patienten-Kohorten beobachtet wird).
Bis zu 12 Patienten können mit dem MTD-Niveau behandelt werden, das mit der TID-Dosierung identifiziert wurde.
Vor der Eskalation auf die nächste geplante Dosisstufe überprüft ein designiertes Kohortenüberprüfungskomitee (CRC), das aus den Hauptprüfärzten (oder ihren Vertretern), dem medizinischen Monitor und dem medizinischen Vertreter des Sponsors besteht, alle verfügbaren Sicherheitsdaten während der 21-tägigen Dauer des Kurses 1 für die vorherige Kohorte. Bei Bedarf können zusätzliche Beiträge von den Studienmonitoren, Pharmakokinetik- oder Toxikologiespezialisten bereitgestellt werden. Das CRC muss auch in der Lage sein, eine Dosisreduktion für ON 01910.Na zu empfehlen, wenn dies aufgrund des beobachteten Toxizitätsprofils gerechtfertigt ist.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
68
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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Colorado
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Denver, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
- University of Colorado at Denver Health and Sciences
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Histologisch bestätigter solider Tumor (Leukämien und Lymphome ausgeschlossen).
- Malignität, die nicht heilbar ist und für die Standard- (FDA-zugelassene oder etablierte klinische Standardpraxis), kurative oder palliative Maßnahmen nicht existieren oder nicht mehr wirksam sind.
- ECOG-Leistungsstatus 2, 1 oder 0.
- Lebenserwartung über 6 Monate.
- Eine oder mehrere messbare Läsion(en) ("Zielläsion(en)"), die in mindestens einer Dimension mit einem längsten Durchmesser von mindestens 20 mm mit herkömmlichen Techniken (Computertomographie [CT]-Scan oder magnetischer Scan) genau gemessen werden können Resonanztomographie [MRT]) oder gleich oder größer als 10 mm mit Spiral-CT-Scan.
- Wenn weiblich, hat ein negatives Screening auf Schwangerschaft. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Beginn der Studie eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) und für die Dauer der Studienteilnahme anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
- Fähigkeit, die Art der Studie und alle Gefahren der Teilnahme daran zu verstehen, zufriedenstellend mit dem Prüfarzt zu kommunizieren und an den Anforderungen der gesamten Studie teilzunehmen und diese einzuhalten.
- Bereit, sich an die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen zu halten.
- Der Patient muss eine Einwilligungserklärung unterschrieben haben.
Ausschlusskriterien:
- Kürzliche größere Operation (innerhalb der letzten 14 Tage).
- Chemotherapie oder Dosis einer anderen potenziell myelosuppressiven Behandlung innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C).
- Unter den Patienten mit vorheriger Doxorubicin-Chemotherapie nur diejenigen mit einer kumulativen Gesamtdosis von nicht mehr als 450 mg/m2 des Arzneimittels.
- Definitive Strahlentherapie (über 10 Fraktionen und maximale behandelte Fläche des hämatopoetisch aktiven Knochenmarks war größer als 25 %) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie.
- Palliative Strahlentherapie (10 oder weniger Fraktionen) innerhalb von 2 Wochen vor Eintritt in die Studie.
- Verbleibende unerwünschte Ereignisse (außer Alopezie, stabile verbleibende Neuropathie und verbleibendes Hand-Fuß-Syndrom) und Aszites, die eine aktive medizinische Behandlung erfordern, einschließlich Parazentese, peripheres bilaterales Ödem, Hyponatriämie (Serumwert unter 130 Meq/l) aufgrund zuvor verabreichter Wirkstoffe, die aufgetreten sind vor Studieneintritt nicht auf Schweregrad 1 oder darunter erholt.
- Erhalt anderer Prüfpräparate oder gleichzeitiger Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormonbehandlung, Knochenmarktransplantation oder Immuntherapie während der Studie. Ausnahmen sind Langzeithormone für die Prostata (z. Goserelin) und Octreotid für neuroendokrine Malignome.
- Vorherige Knochenmarktransplantation.
- Bekannte Hirnmetastasen, außer Hirnmetastasen, die zuvor entfernt oder bestrahlt wurden und derzeit keine klinische Bedeutung haben.
- Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ON 01910.Na zurückzuführen sind.
- Unkontrollierte interkurrente Krankheit.
- Hgb weniger als 9 g/dl (darf keine transfusionale Unterstützung erfordern, aber eine Erythropoetin-Therapie ist erlaubt).
- WBC weniger als 4.000/Mikroliter.
- Absolute Neutrophilenzahl unter 1.500/Mikroliter.
- Blutplättchen kleiner oder gleich 100.000/Mikroliter.
- Gesamtbilirubin größer als das 1,5-fache der institutionellen oberen Normalgrenze.
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) gleich oder größer als das 2,5-fache der institutionellen oberen Normalgrenze. (Wenn Leberfunktionsstörungen auf eine metastasierte Erkrankung zurückzuführen sind, kommen Patienten in Frage, sofern die Transaminasen < 5-mal höher als die institutionelle obere Normalgrenze sind).
- Serumkreatinin größer als das 2-fache der Obergrenze des institutionellen Normalwerts.
- Schwangere und stillende Frauen.
- HIV-1-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten.
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Rigosertib
Rigosertib-Dosen bis zu 700 mg zweimal täglich oder dreimal täglich in Zyklen von 21 Tagen.
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Rigosertib-Dosen bis zu 700 mg zweimal täglich oder dreimal täglich für 21 Tage in 21-Tage-Zyklen.
Die Behandlung kann bis zum Fortschreiten fortgesetzt werden.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Nebenwirkungen
Zeitfenster: 2 Jahre
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Unerwünschte Ereignisse (AEs) werden als behandlungsbedingte Anzeichen und Symptome (TESS) angesehen, wenn sie am oder nach dem Datum und der Uhrzeit der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments begonnen haben oder wenn sie vor der Verabreichung der ersten Dosis vorhanden waren des Studienmedikaments und nahm während der Studie an Schwere zu.
Zu den unerwünschten Ereignissen gehören klinische Laborparameter (z. B. Hämatologie-Panel und Serumchemie-Panel).
Weitere Sicherheitsparameter sind Vitalzeichen, körperliche Untersuchungsbefunde, begleitende Medikationen und Arzneimittelexposition.
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2 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Konzentration von ON 01910.Na im Plasma
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Konzentration von ON 01910.Na im Plasma zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung wird verwendet, um die folgenden PK-Parameter für ON 01910.Na unter Verwendung einer modellunabhängigen Analyse entsprechend den Daten abzuleiten: Tmax, Cmax, t½, AUC0-t, AUC 0-α, CL und Vss.
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2 Jahre
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Messung der Tumorgröße
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Tumoransprechraten werden für jeden Patienten anhand der RECIST-Kriterien bewertet.
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2 Jahre
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Konzentration von ON 01910.Na im Urin
Zeitfenster: 1 Jahr
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Urin-PK-Proben zur Bestimmung der ON 01910.Na-Konzentrationen im Urin werden an Tag 1 und Tag 21 des ersten Zyklus und an Tag 15 des zweiten Zyklus bei allen Patienten gesammelt und umfassen das Leervolumen vor der Verabreichung und eine 24-Stunden-Post- dosierte Urinsammlung über die Intervalle 0-4 Std., 4-8 Std. und 8-24 Std.
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1 Jahr
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Antonio Jimeno, MD, PhD, University of Colorado at Denver Health and Sciences
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Garcia-Manero G, Fenaux P. Comprehensive Analysis of Safety: Rigosertib in 557 Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood Dec 2016, 128 (22) 2011; ASH 2016.
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn
1. Juli 2010
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
1. Dezember 2015
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
1. Dezember 2015
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
18. Juli 2010
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
21. Juli 2010
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
22. Juli 2010
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
23. Juni 2017
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
22. Juni 2017
Zuletzt verifiziert
1. Juni 2017
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- Onconova 09-04
- COMIRB # 10-0150 (ANDERE: University of Colorado Cancer Center)
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