Veiligheid, farmacokinetiek en klinische activiteit van orale rigosertib bij solide tumoren
22 juni 2017 bijgewerkt door: Onconova Therapeutics, Inc.
Een fase 1-onderzoek om de verdraagbaarheid, farmacokinetiek en klinische activiteit te beoordelen van rigosertib, oraal toegediend als oplopende meerdere doses tweemaal of drie keer per dag tot 21 dagen van een 21-daagse cyclus bij patiënten met gevorderde kanker
Dit is een fase 1-studie waarin 2 tot 72 patiënten met kanker in een gevorderd stadium orale doses rigosertib zullen krijgen, een nieuw (niet-goedgekeurd) antikankergeneesmiddel in onderzoek.
Het doel van de studie is om de hoogste dosis van het medicijn te bepalen die veilig kan worden gegeven.
De studie begint met het testen van een lage dosis.
Als deze dosis veilig is, zullen steeds hogere doses worden getest zolang de vorige lagere dosis veilig was.
De veiligheid wordt bepaald door te zoeken naar eventuele bijwerkingen of ongebruikelijke laboratoriumwaarden.
Het is belangrijk om de hoogste veilige dosis te kennen, zodat aanvullende onderzoeken kunnen worden gedaan.
Het medicijn wordt tweemaal of driemaal daags in de vorm van capsules gegeven gedurende 21 opeenvolgende dagen van cycli van 21 dagen.
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Patiënten zullen aanvankelijk worden ingeschreven in cohorten van twee patiënten, te beginnen met een dosering van 70 mg tweemaal daags.
- Bij afwezigheid van geneesmiddelgerelateerde graad 2 of hogere toxiciteit bij de twee patiënten die gedurende een volledige eerste cyclus van 21 dagen werden behandeld, zullen de volgende twee patiënten een dosis krijgen die met 100% is verhoogd ten opzichte van de vorige dosis.
- Als geneesmiddelgerelateerde graad 2 of hogere toxiciteit wordt waargenomen bij ten minste één van de twee patiënten die gedurende een volledige cyclus van 21 dagen worden behandeld, zal het cohort worden uitgebreid om 3 evalueerbare patiënten te verkrijgen (behandeld gedurende een volledige eerste cyclus van 21 dagen) patiënten.
- Als er geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt waargenomen bij de eerste drie patiënten die gedurende een volledige eerste cyclus van 21 dagen zijn behandeld, worden de volgende drie patiënten ingeschreven met een dosisniveau dat ongeveer 50% hoger is dan de vorige dosis.
- Als één DLT wordt waargenomen bij de eerste drie patiënten die gedurende een volledige eerste cyclus van 21 dagen worden behandeld, worden de drie volgende patiënten met hetzelfde dosisniveau ingeschreven.
- Als niet meer dan één DLT wordt waargenomen bij de zes patiënten die gedurende een volledige cyclus van 21 dagen zijn behandeld, krijgen de volgende zes patiënten een dosisniveau toegediend dat met ongeveer 25% is verhoogd ten opzichte van de vorige dosis.
- Als twee of meer patiënten in een cohort DLT ervaren, is de maximaal getolereerde dosis (MTD) overschreden en zal er geen verdere dosisverhoging plaatsvinden. De MTD wordt vastgesteld als het onmiddellijk voorafgaande doseringsniveau
- Identieke regels zullen worden toegepast op alle cohorten van patiënten die voor de studie worden aangeworven.
- In totaal kunnen maximaal 24 patiënten worden behandeld op het MTD-dosisniveau om gegevens te verkrijgen over het begin en de ernst van dysuriesymptomen bij ongeveer 12 patiënten, waaronder ongeveer 6 patiënten die zullen worden behandeld met oraal natriumbicarbonaat op het moment dat de behandeling wordt gestart (vroege behandeling) en ~6 patiënten die zullen worden behandeld met oraal natriumbicarbonaat op het moment dat de symptomen beginnen (late behandeling). Afwisselende patiënten op een 1-op-1-basis op inschrijvingsdatum krijgen oraal natriumbicarbonaat als tabletten van 650 mg tweemaal daags toegediend met twee 8-ounce glazen water 1 uur na toediening van rigosertib, hetzij bij aanvang van de studie (vroege behandeling). of op het moment dat de urinesymptomen beginnen (late behandeling).
Drie aanvullende cohorten zullen worden behandeld met meerdere escalerende doses oraal toegediend driemaal daags (TID) (140 mg, 280 mg en 420 mg) gedurende 21 opeenvolgende dagen van een cyclus van 21 dagen volgens dezelfde regels als hierboven beschreven (dwz beginnend met 2-patiëntencohorten bij een dosering van 140 mg en uitbreiden naar 3-6 patiëntencohorten als ten minste 1 Graad 2 of hoger geneesmiddelgerelateerde toxiciteit wordt waargenomen in 2-patiëntencohorten).
Er kunnen maximaal 12 patiënten worden behandeld op het MTD-niveau dat is geïdentificeerd met TID-dosering.
Voorafgaand aan de escalatie naar het volgende geplande dosisniveau, zal een aangewezen Cohort Review Committee (CRC), bestaande uit de hoofdonderzoekers (of hun vertegenwoordigers), de medische monitor en de medische vertegenwoordiger van de sponsor, alle beschikbare veiligheidsgegevens beoordelen gedurende de cursusduur van 21 dagen. 1 voor het vorige cohort. Indien nodig kan aanvullende input worden geleverd door de studiemonitors, farmacokinetische of toxicologische specialisten. De CRC moet ook dosisde-escalatie aanbevelen voor ON 01910.Na als dit gerechtvaardigd is door het waargenomen toxiciteitsprofiel.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
68
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Verenigde Staten, 80045
- University of Colorado at Denver Health and Sciences
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Histologisch bevestigde solide tumor (exclusief leukemieën en lymfomen).
- Maligniteit die ongeneeslijk is en waarvoor standaard (door de FDA goedgekeurde of vastgestelde standaard klinische praktijk), curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan of niet langer effectief zijn.
- ECOG prestatiestatus 2, 1 of 0.
- Levensverwachting langer dan 6 maanden.
- Een of meer meetbare laesie(s) ("doellaesie(s)"), die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste 1 dimensie met de langste diameter gelijk aan of groter dan 20 mm met behulp van conventionele technieken (computertomografie [CT]-scan of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]) of gelijk aan of groter dan 10 mm met spiraal CT-scan.
- Indien vrouw, heeft een negatieve screening op zwangerschap. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan deelname aan de studie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) en voor de duur van deelname aan de studie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
- Vaardigheid om de aard van het onderzoek en eventuele gevaren van deelname eraan te begrijpen, om op bevredigende wijze met de onderzoeker te communiceren en om deel te nemen aan en te voldoen aan de vereisten van het gehele onderzoek.
- Bereid zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd.
- De patiënt moet een geïnformeerd toestemmingsdocument hebben ondertekend.
Uitsluitingscriteria:
- Recente grote operatie (in de afgelopen 14 dagen).
- Chemotherapie of dosis van een andere mogelijk myelosuppressieve behandeling binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (6 weken voor nitrosourea of mitomycine C).
- Van de patiënten met eerdere chemotherapie met doxorubicine, alleen degenen met niet meer dan een totale cumulatieve dosis van 450 mg/m2 van het geneesmiddel.
- Definitieve radiotherapie (meer dan 10 fracties en maximaal behandeld hematopoëtisch actief beenmerg was meer dan 25%) binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
- Palliatieve radiotherapie (10 of minder fracties) binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
- Resterende bijwerkingen (behalve alopecia, stabiele residuele neuropathie en residueel hand-voetsyndroom) en ascites die een actieve medische behandeling vereisen, waaronder paracentese, perifeer bilateraal oedeem, hyponatriëmie (serumwaarde lager dan 130 Meq/L) als gevolg van eerder toegediende middelen, die niet hersteld op niveau van graad 1 of lager vóór aanvang van de studie.
- Het ontvangen van andere onderzoeksmiddelen of gelijktijdige chemotherapie, radiotherapie, hormonale behandelingen, beenmergtransplantatie of immunotherapie tijdens de studie. Uitzonderingen zijn langdurige hormonen voor prostaat (bijv. goserelin) en octreotide voor neuro-endocriene maligniteiten.
- Eerdere beenmergtransplantatie.
- Bekende hersenmetastasen, behalve hersenmetastasen die eerder zijn verwijderd of bestraald en momenteel geen klinische impact hebben.
- Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ON 01910.Na.
- Ongecontroleerde bijkomende ziekte.
- Hgb minder dan 9 gm/dL (mag geen transfusieondersteuning vereisen, maar erytropoëtinetherapie is toegestaan).
- WBC minder dan 4.000/microliter.
- Absoluut aantal neutrofielen minder dan 1.500/microliter.
- Bloedplaatjes kleiner dan of gelijk aan 100.000/microliter.
- Totaal bilirubine meer dan 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal.
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) gelijk aan of groter dan 2,5 x institutionele bovengrens van normaal. (Als afwijkingen in de leverfunctie het gevolg zijn van gemetastaseerde ziekte, komen patiënten in aanmerking op voorwaarde dat de transaminasen < 5 keer de institutionele bovengrens van normaal zijn.).
- Serumcreatinine meer dan 2 keer de bovengrens van de institutionele normale waarde.
- Zwangere en zogende vrouwen.
- Hiv-1-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NA
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: rigosertib
Doses rigosertib tot 700 mg tweemaal daags of driemaal daags elke dag van cycli van 21 dagen.
|
Doses rigosertib tot 700 mg tweemaal daags of driemaal daags gedurende 21 dagen met cycli van 21 dagen.
De behandeling kan worden voortgezet tot progressie.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bijwerkingen
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Bijwerkingen (AE's) worden beschouwd als tijdens de behandeling optredende tekenen en symptomen (TESS) als ze begonnen op of na de datum en het tijdstip van toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of als ze aanwezig waren vóór de toediening van de eerste dosis. van het onderzoeksgeneesmiddel en nam in ernst toe tijdens het onderzoek.
Bijwerkingen omvatten klinische laboratoriumparameters (bijv. hematologiepanel en serumchemiepanel).
Andere veiligheidsparameters zijn onder meer vitale functies, bevindingen van lichamelijk onderzoek, gelijktijdige medicatie en blootstelling aan geneesmiddelen.
|
2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Concentratie van ON 01910.Na in plasma
Tijdsspanne: 2 jaar
|
De concentratie van ON 01910.Na in plasma op verschillende tijdstippen na toediening zal worden gebruikt om de volgende farmacokinetische parameters voor ON 01910.Na af te leiden met behulp van modelonafhankelijke analyse die geschikt is voor de gegevens: Tmax, Cmax, t½, AUC0-t, AUC 0-α, CL en Vss.
|
2 jaar
|
|
Meting van de tumorgrootte
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Tumorresponspercentages zullen voor elke patiënt worden geëvalueerd aan de hand van RECIST-criteria.
|
2 jaar
|
|
Concentratie van ON 01910.Na in urine
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Urine PK-monsters om ON 01910 te bepalen. Na urineconcentraties zullen worden verzameld op dag 1 en dag 21 van de eerste cyclus, en op dag 15 van de tweede cyclus bij alle patiënten en omvatten het leegtevolume vóór de dosis en een 24-uurs post- dosis urineverzameling over de intervallen van 0-4 uur, 4-8 uur en 8-24 uur.
|
1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Antonio Jimeno, MD, PhD, University of Colorado at Denver Health and Sciences
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Garcia-Manero G, Fenaux P. Comprehensive Analysis of Safety: Rigosertib in 557 Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood Dec 2016, 128 (22) 2011; ASH 2016.
Nuttige links
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 juli 2010
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
1 december 2015
Studie voltooiing (WERKELIJK)
1 december 2015
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
18 juli 2010
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
21 juli 2010
Eerst geplaatst (SCHATTING)
22 juli 2010
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
23 juni 2017
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
22 juni 2017
Laatst geverifieerd
1 juni 2017
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- Onconova 09-04
- COMIRB # 10-0150 (ANDER: University of Colorado Cancer Center)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .