Étude de l'azacitidine chez des sujets taïwanais adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) à haut risque

Expérimental: Bras unique

Azacitidine 75 mg/m^2/jour Sous-cutanée pendant 7 jours Tous les 28 jours jusqu'à 6 cycles

Médicament: Azacitidine

Les sujets recevront de l'azacitidine 75 mg/m2/jour SC pendant 7 jours tous les 28 jours jusqu'à 6 cycles, à moins qu'ils ne soient interrompus du traitement. De plus, les sujets peuvent recevoir les meilleurs soins de soutien au besoin, y compris des antibiotiques et des transfusions, à la discrétion de l'investigateur.

Pourcentage de participants ayant une réponse hématologique selon les critères du groupe de travail international (IWG) pour le syndrome myélodysplasique (SMD) et évalués par l'investigateur

La réponse hématologique selon les critères de réponse du groupe de travail international (IWG) 2000 pour le SMD était basée sur la détermination des enquêteurs et définie comme :

• Réponse complète (RC) : la moelle osseuse (BM) répétée montre < 5 % de myéloblastes et des valeurs de sang périphérique d'une durée ≥ 2 mois d'hémoglobine (hgb) (> 110 g/L), de neutrophiles (≥ 1,5 x 10 ^ 9/L), plaquettes (≥100x10^9/L), blastes (0%) et pas de dysplasie
• Réponse partielle (RP) : identique à la RC pour le sang périphérique : la BM montre une diminution des blastes de ≥ 50 % ou une classification FAB moins avancée par rapport au prétraitement
• Maladie stable (SD) : échec à obtenir une RP, aucun signe de progression pendant au moins 2 mois.
• Échec : décès au cours du traitement ou progression de la maladie
• Rechute après RC ou RP : retour au pourcentage de blastes de BM avant le traitement ou diminution de ≥ 50 % des niveaux de rémission/réponse dans les granulocytes ou les plaquettes ; ou réduction de l'hgb de ≥ 20 g/L ou dépendance transfusionnelle
• Progression de la maladie : modification des niveaux d'explosion
• Transformation de la maladie en LAM

Pourcentage de participants montrant une amélioration hématologique à l'aide des critères du groupe de travail international (Critères IWG pour l'amélioration hématologique Cheson 2000) pour le syndrome myélodysplasique (SMD) et évalué par le sponsor

Les améliorations hématologiques (HI) ont 4 catégories :

1. Réponse érythroïde (HI-E) : augmentation majeure > 20 g/L ou indépendante de la transfusion. Augmentation mineure de 10 à 20 g/L ou diminution de ≥ 50 % des besoins en transfusion.
2. Réponse plaquettaire (HI-P) : Augmentation absolue majeure de ≥30x10^9/L ou indépendance de la transfusion plaquettaire. Augmentation mineure de ≥ 50 %.
3. Réponse des neutrophiles (HI-N) : augmentation majeure de 100 % ou augmentation absolue de >0,5 x 10^9/L. Augmentation mineure de ≥ 100 % et augmentation absolue de < 0,5 x 10 ^ 9/L
4. Progression ou rechute après IH

L'amélioration hématologique globale (HI) a été définie comme tout type (majeur ou mineur) d'amélioration de HI-E, HI-P ou HI-N. Critères : Prétraitement = hémoglobine <100 g/L ou dépendant de la transfusion de globules rouges, nombre de plaquettes <100 x 10 ^ 9/L ou dépendant de la transfusion de plaquettes, nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10 ^ 9/L. La détermination du promoteur a été dérivée à l'aide de données cliniquement pertinentes.

Le dénominateur de la progression/rechute après l'IH comprenait les participants qui avaient atteint l'IH.

Nombre de transfusions de globules rouges (GR) par cycle

Le nombre de transfusions reçues 56 jours avant le traitement et pendant l'étude a été standardisé par 28 jours et résumé par cycle pour les globules rouges. La formule de standardisation par 28 jours était : [(nombre de transfusions pendant la période de mesure / durée de la période de mesure (jours)) x 28], où la période de mesure était soit la ligne de base, soit la durée du cycle pertinent. Pour chaque participant, la moyenne globale après le départ a été calculée comme la moyenne du nombre de transfusions de globules rouges par cycle.

Nombre de transfusions de plaquettes par cycle

Le nombre de transfusions reçues 56 jours avant le traitement et pendant l'étude a été standardisé par 28 jours et résumé par cycle pour les plaquettes. La formule de standardisation par 28 jours était : [(nombre de transfusions pendant la période de mesure / durée de la période de mesure (jours)) x 28], où la période de mesure était soit la ligne de base, soit la durée du cycle pertinent. Pour chaque participant, la moyenne globale après le départ a été calculée comme la moyenne du nombre de transfusions de plaquettes par cycle.

Nombre d'infections (moyenne post-inclusion) nécessitant des antibiotiques intraveineux, des antifongiques ou des antiviraux par 28 jours

L'événement indésirable d'infection pendant le traitement nécessitant des antibiotiques IV, des antifongiques ou des antiviraux par 28 jours/cycle. La moyenne globale après le départ est la moyenne du nombre d'infections nécessitant des antibiotiques IV ou des antiviraux IV par 28 jours/cycle. Pour chaque participant, la moyenne globale après le départ a été calculée comme la moyenne du nombre d'infections nécessitant des antibiotiques IV ou des antiviraux IV par 28 jours par cycle.

Nombre de participants avec événements indésirables (AE)

Un EI ayant entraîné l'un des résultats suivants a été défini comme un événement indésirable grave (EIG) :

• Décès;
• Événement menaçant le pronostic vital ;
• Toute hospitalisation ou prolongation d'une hospitalisation existante ;
• Invalidité ou incapacité persistante ou importante ;
• Anomalie congénitale ou anomalie congénitale ;
• Tout autre événement médical important.

La gravité d'un EI a été évaluée par l'investigateur selon les Critères communs de terminologie du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) (Version 4.0) où Grade 1 = Léger, Grade 2 = Modéré, Grade 3 = Sévère, Grade 4 = Vie- menaçant et Grade 5 = Mort. Les EI apparus sous traitement (TEAE) ont été définis comme des EI dont la date d'apparition est égale ou postérieure à la première dose du médicament à l'étude et dans les 28 jours suivant la date de la dernière dose. De plus, tout EI qui s'est produit au-delà de cette période et qui a été évalué par l'investigateur comme possiblement lié au médicament à l'étude a été considéré comme un EIAT.

Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l'infini (AUC∞) de l'azacitidine

Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l'infini (AUC∞) après plusieurs doses d'azacitidine au jour 7 ; si possible, l'aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro à l'infini, calculée par la règle du trapèze linéaire et extrapolée à l'infini a été calculée selon l'équation suivante : AUC∞ = AUCt + (Ct/ λz ), où Ct est la dernière concentration quantifiable. Aucune extrapolation de l'ASC n'a été effectuée avec un λz non fiable. Si le % AUC extrapolé est ≥ 25 %, AUC∞ n'a pas été rapporté.

Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, de l'instant zéro à la dernière concentration mesurable (ASCt) d'azacitidine

Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro au dernier point de temps quantifiable, calculée par la règle trapézoïdale linéaire lorsque les concentrations augmentent et la méthode trapézoïdale logarithmique lorsque les concentrations diminuent.

Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) d'azacitidine

La concentration plasmatique maximale observée obtenue directement à partir des données de concentration observée en fonction du temps.

Délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) de l'azacitidine

Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale observée obtenue directement à partir des données de concentration observée en fonction du temps.

Phase terminale de la demi-vie (T1/2) de l'azacitidine

La demi-vie terminale apparente a été calculée selon l'équation suivante t½ = 0,693/λz.

Clairance plasmatique totale apparente (CL/F) de l'azacitidine

La clairance plasmatique totale apparente (CL/F) de l'azacitidine a été calculée en tant que Dose/ASC∞

Volume apparent de distribution (Vd/F) de l'azacitidine

Le volume de distribution apparent a été calculé selon l'équation : Vd/F = (CL/F)/λz

Statut transfusionnel des globules rouges (GR) des participants pour les participants qui étaient dépendants des transfusions au départ

Un participant était considéré comme dépendant d'une transfusion au départ s'il avait reçu une ou plusieurs transfusions de globules rouges au cours des 56 jours précédant la première dose. Au cours de l'étude, un participant était considéré comme indépendant de la transfusion pendant la période de traitement s'il n'avait reçu aucune transfusion pendant 56 jours consécutifs ou plus (par exemple, du jour 1 au 56, du jour 2 au 57, etc.). Sinon, ils étaient considérés comme dépendants des transfusions.

Le total N = 44, mais 1 participant ne peut être dépendant ou indépendant qu'au départ pour chaque type de transfusion (c'est-à-dire, total = 44 : RBC dépendant à BL = 32, RBC indépendant à BL = 12)

Statut transfusionnel des globules rouges (GR) des participants pour les participants qui étaient indépendants de la transfusion au départ

Un participant était considéré comme indépendant de la transfusion de GR au départ s'il n'avait pas reçu de transfusion de GR au cours des 56 jours précédant la première dose. Au cours de l'étude, un participant était considéré comme indépendant de la transfusion pendant la période de traitement s'il n'avait reçu aucune transfusion de globules rouges pendant 56 jours consécutifs ou plus (par exemple, jours 1 à 56, jours 2 à 57, etc.). Sinon, ils étaient considérés comme dépendants des transfusions.

Le total N = 44, mais 1 participant ne peut être dépendant ou indépendant qu'au départ pour chaque type de transfusion (c'est-à-dire, total = 44 : RBC dépendant à BL = 32, RBC indépendant à BL = 12)

Statut transfusionnel plaquettaire des participants pour les participants qui étaient dépendants des transfusions au départ

Un participant était considéré comme dépendant de la transfusion plaquettaire au départ s'il avait reçu une ou plusieurs transfusions plaquettaires au cours des 56 jours précédant la première dose. Au cours de l'étude, un participant était considéré comme indépendant de la transfusion de plaquettes pendant la période de traitement s'il n'avait reçu aucune transfusion de plaquettes pendant 56 jours consécutifs ou plus (par exemple, jours 1 à 56, jours 2 à 57, etc.). Sinon, ils étaient considérés comme dépendants de la transfusion plaquettaire.

Le total N = 44, mais 1 participant ne peut être dépendant ou indépendant qu'au départ pour chaque type de transfusion (c'est-à-dire, total = 44 : plaquettaire dépendant à BL = 18, plaquettaire indépendant à BL = 26)

Statut transfusionnel plaquettaire des participants pour les participants qui étaient indépendants de la transfusion au départ

Un participant était considéré comme indépendant de la transfusion plaquettaire au départ s'il n'avait pas reçu de transfusion plaquettaire au cours des 56 jours précédant la première dose. Au cours de l'étude, un participant était considéré comme indépendant de la transfusion de plaquettes pendant la période de traitement s'il n'avait reçu aucune transfusion de plaquettes pendant 56 jours consécutifs ou plus (par exemple, jours 1 à 56, jours 2 à 57, etc.). Sinon, ils étaient considérés comme dépendants de la transfusion plaquettaire.

Le total N = 44, mais 1 participant ne peut être dépendant ou indépendant qu'au départ pour chaque type de transfusion (c'est-à-dire, total = 44 : plaquettaire dépendant à BL = 18, plaquettaire indépendant à BL = 26)