Studie av azacitidin hos voksne taiwanske personer med høyere risiko for myelodysplastiske syndromer (MDS)

Eksperimentell: Enkeltarm

Azacitidin 75 mg/m^2/dag Subkutant i 7 dager Dag hver 28. dag i opptil 6 sykluser

Legemiddel: Azacitidin

Pasienter vil få azacitidin 75 mg/m2/dag SC i 7 dager hver 28. dag i opptil 6 sykluser, med mindre de avbrytes fra behandlingen. I tillegg kan forsøkspersoner få best mulig støtte etter behov, inkludert antibiotika og transfusjoner, etter etterforskers skjønn.

Prosentandel av deltakere med hematologisk respons som bruker International Working Group (IWG) kriterier for myelodysplastisk syndrom (MDS) og vurdert av etterforsker

Hematologisk respons i henhold til 2000 International Working Group (IWG) responskriterier for MDS var basert på etterforskerens besluttsomhet og definert som:

• Fullstendig respons (CR): gjentatt benmarg (BM) viser <5 % myeloblaster, og perifere blodverdier som varer ≥ 2 måneder med hemoglobin (hgb) (>110 g/L), nøytrofiler (≥1,5x10^9/L), blodplater (≥100x10^9/L), blaster (0%) og ingen dysplasi
• Delvis respons (PR): samme som CR for perifert blod: BM viser blasterreduksjon med ≥ 50 % eller en mindre avansert FAB-klassifisering fra forbehandling
• Stabil sykdom (SD): manglende oppnåelse av PR, ingen tegn på progresjon i minst 2 måneder.
• Svikt: død under behandling eller sykdomsprogresjon
• Tilbakefall etter CR eller PR: tilbake til forbehandling BM blast prosent eller reduksjon på ≥ 50 % fra remisjon/responsnivåer i granulocytter eller blodplater; eller reduksjon i hgb med ≥20 g/L eller transfusjonsavhengighet
• Sykdomsprogresjon: endring i blastnivåer
• Sykdomstransformasjon til AML

Prosentandel av deltakere som viser hematologisk forbedring ved bruk av International Working Group (IWG Criteria for Hematologic Improvement Cheson 2000) kriterier for myelodysplastisk syndrom (MDS) og vurdert av sponsor

Hematologiske forbedringer (HI) har 4 kategorier:

1. Erytroidrespons (HI-E): Stor >20g/L økning eller transfusjonsuavhengig. Mindre - 10-20 g/l økning eller ≥50 % reduksjon i transfusjonsbehov.
2. Blodplaterespons (HI-P): Stor absolutt økning på ≥30x10^9/L eller blodplatetransfusjonsuavhengighet. Mindre-≥50 % økning.
3. Nøytrofil respons (HI-N): Stor 100 % økning eller en absolutt økning på >0,5x10^9/L. Liten-≥100 % økning og absolutt økning på <0,5x10^9/L
4. Progresjon eller tilbakefall etter HI

Total hematologisk forbedring (HI) ble definert som enhver type (større eller mindre) forbedring av HI-E, HI-P eller HI-N. Kriterier: Forbehandling=hemoglobin <100g/L eller RBC-transfusjonsavhengig, blodplateantall <100x10^9/L eller blodplatetransfusjonsavhengig, absolutt nøytrofiltall <1,5x10^9/L. Sponsorens avgjørelse ble utledet ved bruk av klinisk relevante data.

Nevner for progresjon/tilbakefall etter HI inkluderte deltakere som hadde oppnådd HI.

Antall røde blodlegemer (RBC) transfusjoner etter syklus

Antall transfusjoner mottatt 56 dager før behandling og under studien ble standardisert per 28 dager og oppsummert etter syklus for RBC. Formelen for standardisering per 28 dager var: [(antall transfusjoner i måleperioden / lengden på måleperioden (dager)) x 28], hvor måleperioden var enten baseline eller den relevante sykluslengden. For hver deltaker ble det totale post-baseline-gjennomsnittet beregnet som gjennomsnittet av # RBC-transfusjoner per syklus.

Antall blodplatetransfusjoner etter syklus

Antall transfusjoner mottatt 56 dager før behandling og under studien ble standardisert per 28 dager og oppsummert etter syklus for blodplater. Formelen for standardisering per 28 dager var: [(antall transfusjoner i måleperioden / lengden på måleperioden (dager)) x 28], hvor måleperioden var enten baseline eller den relevante sykluslengden. For hver deltaker ble det totale post-baseline-gjennomsnittet beregnet som gjennomsnittet av # blodplatetransfusjoner per syklus.

Antall infeksjoner (gjennomsnittlig post-baseline) som krever intravenøse antibiotika, anti-sopp eller antivirale midler per 28 dager

Bivirkningen under behandling av infeksjon som krever IV antibiotika, soppdrepende midler eller antivirale midler per 28 dager/syklus. Det totale gjennomsnittet etter baseline er gjennomsnittet av antall infeksjoner som krever IV antibiotika eller IV antiviral per 28 dager/syklus. For hver deltaker ble det totale post-baseline gjennomsnittet beregnet som gjennomsnittet av # infeksjoner som krever IV antibiotika eller IV antiviral per 28 dager per syklus.

Antall deltakere med uønskede hendelser (AE)

En AE som resulterte i noen av følgende utfall ble definert som en alvorlig bivirkning (SAE):

• Død;
• Livstruende hendelse;
• Enhver sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse;
• Vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet;
• Medfødt anomali eller fødselsdefekt;
• Enhver annen viktig medisinsk hendelse.

Alvorlighetsgraden av en AE ble evaluert av etterforskeren i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (versjon 4.0) der grad 1 = mild, grad 2 = moderat, grad 3 = alvorlig, grad 4 = liv- truende og Grad 5 = Død. Behandling Emergent AE (TEAE) ble definert som AE med en startdato på eller etter den første dosen av studiemedikamentet og innen 28 dager etter datoen for den siste dosen. I tillegg ble enhver AE som oppstod utover denne tidsrammen og som ble vurdert av etterforskeren som mulig relatert til studiemedikamentet ansett som TEAE.

Arealet under plasmakonsentrasjon-tidskurven fra null til uendelig (AUC∞) av azacitidin

Areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven fra tid null til uendelig (AUC∞) etter flere doser av azacitidin på dag 7; hvis mulig, ble arealet under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null til uendelig, beregnet ved den lineære trapesregelen og ekstrapolert til uendelig, beregnet i henhold til følgende ligning: AUC∞ = AUCt + (Ct/λz ), hvor Ct er siste kvantifiserbare konsentrasjon. Ingen AUC-ekstrapolering ble utført med upålitelig λz. Hvis % AUC ekstrapolert er ≥ 25 %, ble ikke AUC∞ rapportert.

Areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven fra tid null til siste målbare konsentrasjon (AUCt) av azacitidin

Areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven fra tid null til siste kvantifiserbare tidspunkt, beregnet ved den lineære trapesregelen når konsentrasjonene øker og den logaritmiske trapesmetoden når konsentrasjonene synker.

Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av azacitidin

Den observerte maksimale plasmakonsentrasjonen oppnådd direkte fra den observerte konsentrasjonen versus tidsdata.

Tid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) av azacitidin

Tid til maksimal observert plasmakonsentrasjon oppnådd direkte fra den observerte konsentrasjonen versus tidsdata.

Terminal fase av halveringstid (T1/2) av azacitidin

Den tilsynelatende terminale halveringstiden ble beregnet i henhold til følgende ligning t½ = 0,693/λz.

Tilsynelatende total plasmaclearance (CL/F) av azacitidin

Tilsynelatende total plasmaclearance (CL/F) av azacitidin ble beregnet som dose/AUC∞

Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vd/F) av azacitidin

Tilsynelatende distribusjonsvolum ble beregnet i henhold til ligningen: Vd/F = (CL/F)/λz

Deltakernes transfusjonsstatus for røde blodlegemer (RBC) for deltakere som var transfusjonsavhengige ved baseline

En deltaker ble ansett som transfusjonsavhengig ved baseline hvis deltakeren hadde en eller flere røde blodlegemer i løpet av de 56 dagene før første dose. I løpet av studien ble en deltaker ansett som transfusjonsuavhengig i løpet av behandlingsperioden hvis deltakeren ikke hadde noen transfusjoner i løpet av noen 56 påfølgende dager eller mer (f.eks. dag 1 til 56, dag 2 til 57 osv.). Ellers ble de ansett som transfusjonsavhengige.

Totalt N=44, men 1 deltaker kan bare være avhengig eller uavhengig ved baseline for hver type transfusjon (dvs. totalt = 44: RBC-avhengig ved BL=32, RBC-uavhengig ved BL=12)

Deltakernes transfusjonsstatus for røde blodlegemer (RBC) for deltakere som var transfusjonsuavhengige ved baseline

En deltaker ble ansett som RBC-transfusjonsuavhengig ved baseline dersom deltakeren ikke hadde noen RBC-transfusjoner i løpet av de 56 dagene før første dose. I løpet av studien ble en deltaker ansett som transfusjonsuavhengig i løpet av behandlingsperioden hvis deltakeren ikke hadde noen RBC-transfusjoner i løpet av 56 påfølgende dager eller mer (f.eks. dag 1 til 56, dag 2 til 57 osv.). Ellers ble de ansett som transfusjonsavhengige.

Totalt N=44, men 1 deltaker kan bare være avhengig eller uavhengig ved baseline for hver type transfusjon (dvs. totalt = 44: RBC-avhengig ved BL=32, RBC-uavhengig ved BL=12)

Deltakernes blodplatetransfusjonsstatus for deltakere som var transfusjonsavhengige ved baseline

En deltaker ble ansett som blodplatetransfusjonsavhengig ved baseline dersom deltakeren hadde en eller flere blodplatetransfusjoner i løpet av de 56 dagene før første dose. I løpet av studien ble en deltaker ansett som blodplatetransfusjonsuavhengig i løpet av behandlingsperioden hvis deltakeren ikke hadde noen blodplatetransfusjoner i løpet av noen 56 påfølgende dager eller mer (f.eks. dag 1 til 56, dag 2 til 57 osv.). Ellers ble de ansett som blodplatetransfusjonsavhengige.

Totalt N=44, men 1 deltaker kan bare være avhengig eller uavhengig ved baseline for hver type transfusjon (dvs. totalt = 44: blodplateavhengig ved BL=18, blodplateavhengig ved BL=26)

Deltakernes blodplatetransfusjonsstatus for deltakere som var transfusjonsuavhengige ved baseline

En deltaker ble ansett som blodplatetransfusjonsuavhengig ved baseline hvis deltakeren ikke hadde noen blodplatetransfusjoner i løpet av de 56 dagene før første dose. I løpet av studien ble en deltaker ansett som blodplatetransfusjonsuavhengig i løpet av behandlingsperioden hvis deltakeren ikke hadde noen blodplatetransfusjoner i løpet av noen 56 påfølgende dager eller mer (f.eks. dag 1 til 56, dag 2 til 57 osv.). Ellers ble de ansett som blodplatetransfusjonsavhengige.

Totalt N=44, men 1 deltaker kan bare være avhengig eller uavhengig ved baseline for hver type transfusjon (dvs. totalt = 44: blodplateavhengig ved BL=18, blodplateavhengig ved BL=26)