Studie van azacitidine bij volwassen Taiwanese proefpersonen met myelodysplastische syndromen (MDS) met een hoger risico

Experimenteel: Eenarmig

Azacitidine 75 mg/m^2/dag Subcutaan gedurende 7 dagen Dag om de 28 dagen gedurende maximaal 6 cycli

Geneesmiddel: Azacitidine

Proefpersonen krijgen azacitidine 75 mg/m2/dag SC gedurende 7 dagen elke 28 dagen gedurende maximaal 6 cycli, tenzij de behandeling wordt gestaakt. Bovendien kunnen proefpersonen zo nodig de beste ondersteunende zorg krijgen, inclusief antibiotica en transfusies, naar goeddunken van de onderzoeker.

Percentage deelnemers met een hematologische respons volgens criteria van de International Working Group (IWG) voor myelodysplastisch syndroom (MDS) en beoordeeld door onderzoeker

Hematologische respons volgens de responscriteria van de International Working Group (IWG) van 2000 voor MDS was gebaseerd op de vaststellingen van de onderzoekers en werd gedefinieerd als:

• Volledige respons (CR): herhaald beenmerg (BM) vertoont <5% myeloblasten en perifere bloedwaarden die ≥ 2 maanden aanhouden van hemoglobine (hgb) (>110 g/l), neutrofielen (≥1,5x10^9/l), bloedplaatjes (≥100x10^9/L), blasten (0%) en geen dysplasie
• Gedeeltelijke respons (PR): hetzelfde als CR voor perifeer bloed: BM toont een afname van blasten met ≥ 50% of een minder geavanceerde FAB-classificatie van voorbehandeling
• Stabiele ziekte (SD): het niet bereiken van een PR, geen bewijs van progressie gedurende ten minste 2 maanden.
• Falen: overlijden tijdens de behandeling of ziekteprogressie
• Terugval Na CR of PR: terugkeer naar BM-blastpercentage van voor de behandeling of afname van ≥ 50% van remissie/responsniveaus in granulocyten of bloedplaatjes; of vermindering van hgb met ≥20 g/l of transfusieafhankelijkheid
• Ziekteprogressie: verandering in ontploffingsniveaus
• Ziektetransformatie naar AML

Percentage deelnemers dat hematologische verbetering laat zien met behulp van internationale werkgroep (IWG-criteria voor hematologische verbetering Cheson 2000) Criteria voor myelodysplastisch syndroom (MDS) en beoordeeld door sponsor

Hematologische verbeteringen (HI) hebben 4 categorieën:

1. Erytroïde respons (HI-E): Grote toename van >20g/L of onafhankelijk van transfusie. Gering - 10-20g/L toename of ≥50% afname in transfusievereisten.
2. Bloedplaatjesrespons (HI-P): Grote absolute toename van ≥30x10^9/L of onafhankelijkheid van bloedplaatjestransfusie. Geringe stijging van ≥50%.
3. Neutrofielenrespons (HI-N): Grote toename van 100% of een absolute toename van >0,5x10^9/L. Lichte toename van ≥100% en absolute toename van <0,5x10^9/L
4. Progressie of terugval na HI

Algehele hematologische verbetering (HI) werd gedefinieerd als elk type (grote of kleine) verbetering van HI-E, HI-P of HI-N. Criteria: Voorbehandeling=hemoglobine <100g/L of RBC transfusie-afhankelijk, trombocytengetal <100x10^9/L of trombocytentransfusie-afhankelijk, absoluut neutrofielengetal <1,5x10^9/L. De bepaling van de sponsor werd afgeleid met behulp van klinisch relevante gegevens.

Noemer voor progressie/terugval na HI omvatte deelnemers die HI hadden bereikt.

Aantal rode bloedceltransfusies (RBC) per cyclus

Het aantal ontvangen transfusies 56 dagen voorafgaand aan de behandeling en tijdens het onderzoek werd gestandaardiseerd per 28 dagen en samengevat per cyclus voor RBC's. De formule voor normering per 28 dagen was: [(# transfusies in de meetperiode / lengte van de meetperiode (dagen)) x 28], waarbij de meetperiode ofwel baseline ofwel de relevante cycluslengte was. Voor elke deelnemer werd het totale post-baseline gemiddelde berekend als het gemiddelde van # RBC-transfusies per cyclus.

Aantal bloedplaatjestransfusies per cyclus

Het aantal ontvangen transfusies 56 dagen voorafgaand aan de behandeling en tijdens het onderzoek werd gestandaardiseerd per 28 dagen en samengevat per cyclus voor bloedplaatjes. De formule voor normering per 28 dagen was: [(# transfusies in de meetperiode / lengte van de meetperiode (dagen)) x 28], waarbij de meetperiode ofwel baseline ofwel de relevante cycluslengte was. Voor elke deelnemer werd het totale post-baseline gemiddelde berekend als het gemiddelde van # bloedplaatjestransfusies per cyclus.

Aantal infecties (post-baseline gemiddelde) waarvoor intraveneuze antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen nodig zijn per 28 dagen

De bijwerking van een infectie tijdens de behandeling waarvoor intraveneuze antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen per 28 dagen/cyclus nodig zijn. Het algemene post-baseline gemiddelde is het gemiddelde aantal infecties waarvoor IV-antibiotica of IV-antivirale middelen nodig zijn per 28 dagen/cyclus. Voor elke deelnemer werd het totale post-baseline gemiddelde berekend als het gemiddelde van # infecties waarvoor IV-antibiotica of IV-antivirale middelen per 28 dagen per cyclus nodig waren.

Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE)

Een AE die resulteerde in een van de volgende uitkomsten werd gedefinieerd als een ernstige bijwerking (SAE):

• Dood;
• Levensbedreigende gebeurtenis;
• Elke intramurale ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname;
• Aanhoudende of significante handicap of arbeidsongeschiktheid;
• Aangeboren afwijking of aangeboren afwijking;
• Elke andere belangrijke medische gebeurtenis.

De ernst van een AE werd beoordeeld door de onderzoeker volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (versie 4.0) van het National Cancer Institute, waarbij Graad 1 = Licht, Graad 2 = Matig, Graad 3 = Ernstig, Graad 4 = Levenslang bedreigend en Graad 5 = Dood. Treatment Emergent AE's (TEAE) werden gedefinieerd als AE's met een aanvangsdatum op of na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en binnen 28 dagen na de datum van de laatste dosis. Bovendien werd elke bijwerking die na dit tijdsbestek optrad en die door de onderzoeker werd beoordeeld als mogelijk gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, beschouwd als een TEAE.

Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig (AUC∞) van azacitidine

Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig (AUC∞) na meerdere doses Azacitidine op dag 7; indien mogelijk werd de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig, berekend door de lineaire trapeziumregel en geëxtrapoleerd naar oneindig, berekend volgens de volgende vergelijking: AUC∞ = AUCt + (Ct/ λz ), waarbij Ct de laatste meetbare concentratie. Er werd geen AUC-extrapolatie uitgevoerd met onbetrouwbare λz. Als % geëxtrapoleerd AUC ≥ 25% is, werd AUC∞ niet gerapporteerd.

Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot de laatste meetbare concentratie (AUCt) van azacitidine

Oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het laatste kwantificeerbare tijdstip, berekend door de lineaire trapeziumregel wanneer de concentraties toenemen en de logaritmische trapeziummethode wanneer de concentraties afnemen.

Maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) van azacitidine

De waargenomen maximale plasmaconcentratie rechtstreeks verkregen uit de waargenomen concentratie versus tijdgegevens.

Tijd tot maximale plasmaconcentratie (Tmax) van azacitidine

Tijd tot maximale waargenomen plasmaconcentratie rechtstreeks verkregen uit de waargenomen concentratie versus tijdgegevens.

Eindfase van halfwaardetijd (T1/2) van Azacitidine

De schijnbare terminale halfwaardetijd werd berekend volgens de volgende vergelijking t½ = 0,693/λz.

Schijnbare totale plasmaklaring (CL/F) van azacitidine

De schijnbare totale plasmaklaring (CL/F) van azacitidine werd berekend als dosis/AUC∞

Schijnbaar distributievolume (Vd/F) van Azacitidine

Het schijnbare distributievolume werd berekend volgens de vergelijking: Vd/F = (CL/F)/λz

Transfusiestatus van rode bloedcellen (RBC) van deelnemers voor deelnemers die bij baseline afhankelijk waren van transfusie

Een deelnemer werd bij baseline als transfusieafhankelijk beschouwd als de deelnemer één of meer rode bloedceltransfusies had gehad gedurende de 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Tijdens het onderzoek werd een deelnemer tijdens de behandelingsperiode als transfusie-onafhankelijk beschouwd als de deelnemer gedurende 56 opeenvolgende dagen of meer geen transfusies had ondergaan (bijv. dag 1 tot en met 56, dag 2 tot en met 57, enz.). Anders werden ze als transfusieafhankelijk beschouwd.

Het totaal N=44, maar 1 deelnemer kan alleen afhankelijk of onafhankelijk zijn bij baseline voor elk type transfusie (d.w.z. totaal = 44: RBC afhankelijk bij BL=32, RBC onafhankelijk bij BL=12)

Transfusiestatus van rode bloedcellen (RBC) van deelnemers voor deelnemers die bij baseline transfusie-onafhankelijk waren

Een deelnemer werd bij baseline als RBC-transfusie-onafhankelijk beschouwd als de deelnemer geen RBC-transfusies had gehad gedurende de 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Tijdens het onderzoek werd een deelnemer tijdens de behandelingsperiode als transfusie-onafhankelijk beschouwd als de deelnemer gedurende 56 opeenvolgende dagen of meer geen RBC-transfusies had ondergaan (bijv. dag 1 tot en met 56, dag 2 tot en met 57, enz.). Anders werden ze als transfusieafhankelijk beschouwd.

Het totaal N=44, maar 1 deelnemer kan alleen afhankelijk of onafhankelijk zijn bij baseline voor elk type transfusie (d.w.z. totaal = 44: RBC afhankelijk bij BL=32, RBC onafhankelijk bij BL=12)

Bloedplaatjestransfusiestatus van deelnemers voor deelnemers die bij baseline afhankelijk waren van transfusie

Een deelnemer werd bij baseline als trombocytentransfusieafhankelijk beschouwd als de deelnemer een of meer trombocytentransfusies had gehad gedurende de 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Tijdens het onderzoek werd een deelnemer tijdens de behandelingsperiode als onafhankelijk van bloedplaatjestransfusie beschouwd als de deelnemer gedurende 56 opeenvolgende dagen of meer geen bloedplaatjestransfusies had ondergaan (bijv. dag 1 tot en met 56, dag 2 tot en met 57, enz.). Anders werden ze als bloedplaatjestransfusieafhankelijk beschouwd.

Het totaal N=44, maar 1 deelnemer kan alleen afhankelijk of onafhankelijk zijn bij baseline voor elk type transfusie (d.w.z. totaal = 44: bloedplaatjesafhankelijk bij BL=18, bloedplaatjesonafhankelijk bij BL=26)

Bloedplaatjestransfusiestatus van deelnemers voor deelnemers die bij baseline onafhankelijk waren van transfusie

Een deelnemer werd bij baseline als bloedplaatjestransfusie-onafhankelijk beschouwd als de deelnemer in de 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosis geen bloedplaatjestransfusies had ondergaan. Tijdens het onderzoek werd een deelnemer tijdens de behandelingsperiode als onafhankelijk van bloedplaatjestransfusie beschouwd als de deelnemer gedurende 56 opeenvolgende dagen of meer geen bloedplaatjestransfusies had ondergaan (bijv. dag 1 tot en met 56, dag 2 tot en met 57, enz.). Anders werden ze als bloedplaatjestransfusieafhankelijk beschouwd.

Het totaal N=44, maar 1 deelnemer kan alleen afhankelijk of onafhankelijk zijn bij baseline voor elk type transfusie (d.w.z. totaal = 44: bloedplaatjesafhankelijk bij BL=18, bloedplaatjesonafhankelijk bij BL=26)