Undersøgelse af azacitidin hos voksne taiwanske forsøgspersoner med højere risiko for myelodysplastiske syndromer (MDS)

Eksperimentel: Enkeltarm

Azacitidin 75 mg/m^2/dag Subkutant i 7 dage Dag hver 28. dag i op til 6 cyklusser

Medicin: Azacitidin

Forsøgspersoner vil modtage azacitidin 75 mg/m2/dag SC i 7 dage hver 28. dag i op til 6 cyklusser, medmindre de afbrydes fra behandlingen. Derudover kan forsøgspersoner få den bedste støttende behandling efter behov, herunder antibiotika og transfusioner, efter Investigators skøn.

Procentdel af deltagere med en hæmatologisk respons ved hjælp af International Working Group (IWG) kriterier for myelodysplastisk syndrom (MDS) og vurderet af investigator

Hæmatologisk respons i henhold til 2000 International Working Group (IWG) svarkriterier for MDS var baseret på efterforskernes bestemmelse og defineret som:

• Komplet respons (CR): Gentag knoglemarv (BM) viser <5 % myeloblaster og perifere blodværdier, der varer ≥ 2 måneder med hæmoglobin (hgb) (>110 g/L), neutrofiler (≥1,5x10^9/L), blodplader (≥100x10^9/L), blaster (0%) og ingen dysplasi
• Delvis respons (PR): samme som CR for perifert blod: BM viser et fald i blaster med ≥ 50 % eller en mindre avanceret FAB-klassificering fra forbehandling
• Stabil sygdom (SD): manglende opnåelse af en PR, ingen tegn på progression i mindst 2 måneder.
• Fejl: død under behandling eller sygdomsprogression
• Tilbagefald efter CR eller PR: tilbagevenden til forbehandling BM blast procent eller reduktion på ≥ 50 % fra remission/respons niveauer i granulocytter eller blodplader; eller reduktion i hgb med ≥20 g/L eller transfusionsafhængighed
• Sygdomsprogression: ændring i blastniveauer
• Sygdomstransformation til AML

Procentdel af deltagere, der viser hæmatologisk forbedring ved hjælp af international arbejdsgruppe (IWG-kriterier for hæmatologisk forbedring Cheson 2000) kriterier for myelodysplastisk syndrom (MDS) og vurderet af sponsor

Hæmatologiske forbedringer (HI) har 4 kategorier:

1. Erythroid respons (HI-E): Større >20g/L stigning eller transfusion uafhængig. Mindre - 10-20g/L stigning eller ≥50% reduktion i transfusionsbehov.
2. Blodpladerespons (HI-P): Større absolut stigning på ≥30x10^9/L eller blodpladetransfusionsuafhængighed. Mindre-≥50 % stigning.
3. Neutrofil respons (HI-N): Større 100 % stigning eller en absolut stigning på >0,5x10^9/L. Mindre-≥100 % stigning og absolut stigning på <0,5x10^9/L
4. Progression eller tilbagefald efter HI

Samlet hæmatologisk forbedring (HI) blev defineret som enhver type (større eller mindre) forbedring af HI-E, HI-P eller HI-N. Kriterier: Forbehandling=hæmoglobin <100g/L eller RBC-transfusionsafhængig, blodpladetal <100x10^9/L eller blodpladetransfusionsafhængig, absolut neutrofiltal <1,5x10^9/L. Sponsorens bestemmelse blev udledt ved hjælp af klinisk relevante data.

Nævner for progression/tilbagefald efter HI inkluderede deltagere, der havde opnået HI.

Antal røde blodlegemer (RBC) transfusioner efter cyklus

Antallet af transfusioner modtaget 56 dage før behandling og under undersøgelsen blev standardiseret pr. 28 dage og opsummeret efter cyklus for røde blodlegemer. Formlen for standardisering pr. 28 dage var: [(antal transfusioner i måleperioden / længden af ​​måleperioden (dage)) x 28], hvor måleperioden enten var baseline eller den relevante cykluslængde. For hver deltager blev det samlede post-baseline-gennemsnit beregnet som gennemsnittet af # RBC-transfusioner pr. cyklus.

Antal blodpladetransfusioner efter cyklus

Antallet af transfusioner modtaget 56 dage før behandling og under undersøgelsen blev standardiseret pr. 28 dage og opsummeret efter cyklus for blodplader. Formlen for standardisering pr. 28 dage var: [(antal transfusioner i måleperioden / længden af ​​måleperioden (dage)) x 28], hvor måleperioden enten var baseline eller den relevante cykluslængde. For hver deltager blev det samlede gennemsnit efter baseline beregnet som gennemsnittet af # blodpladetransfusioner pr. cyklus.

Antal infektioner (gennemsnit efter baseline), der kræver intravenøse antibiotika, antisvampe eller antivirale midler pr. 28 dage

Den uønskede hændelse under behandling af infektion, der kræver IV-antibiotika, svampedræbende midler eller antivirale midler pr. 28 dage/cyklus. Det overordnede post-baseline gennemsnit er gennemsnittet af antallet af infektioner, der kræver IV antibiotika eller IV antiviral pr. 28 dage/cyklus. For hver deltager blev det samlede post-baseline gennemsnit beregnet som gennemsnittet af # af infektioner, der kræver IV antibiotika eller IV antiviral pr. 28 dage pr. cyklus.

Antal deltagere med uønskede hændelser (AE)

En AE, der resulterede i et af følgende udfald, blev defineret som en alvorlig bivirkning (SAE):

• Død;
• Livstruende begivenhed;
• Enhver indlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse;
• Vedvarende eller betydelig handicap eller inhabilitet;
• Medfødt anomali eller fødselsdefekt;
• Enhver anden vigtig medicinsk begivenhed.

Sværhedsgraden af ​​en AE blev evalueret af investigator i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (version 4.0), hvor grad 1 = let, grad 2 = moderat, grad 3 = alvorlig, grad 4 = liv- truende og Grad 5 = Død. Behandling Emergent AE'er (TEAE) blev defineret som AE'er med en startdato på eller efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet og inden for 28 dage efter datoen for den sidste dosis. Derudover blev enhver AE, der opstod ud over denne tidsramme, og som blev vurderet af investigator som muligvis relateret til undersøgelseslægemidlet, betragtet som en TEAE.

Azacitidins areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul til uendelig (AUC∞)

Areal under plasmakoncentration-tid-kurven fra tid nul til uendelig (AUC∞) efter multiple doser af azacitidin på dag 7; hvis muligt, blev arealet under koncentration-tid-kurven fra tid nul til uendeligt, beregnet ved den lineære trapezformede regel og ekstrapoleret til uendeligt, beregnet i henhold til følgende ligning: AUC∞ = AUCt + (Ct/λz ), hvor Ct er sidste kvantificerbare koncentration. Ingen AUC-ekstrapolation blev udført med upålidelig λz. Hvis % ekstrapoleret AUC er ≥ 25 %, blev AUC∞ ikke rapporteret.

Areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul til den sidste målbare koncentration (AUCt) af azacitidin

Areal under plasmakoncentration-tid-kurven fra tidspunkt nul til det sidste kvantificerbare tidspunkt, beregnet ved den lineære trapezformede regel, når koncentrationerne er stigende, og den logaritmiske trapezformede metode, når koncentrationerne er faldende.

Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af azacitidin

Den observerede maksimale plasmakoncentration opnået direkte fra den observerede koncentration versus tidsdata.

Tid til maksimal plasmakoncentration (Tmax) af azacitidin

Tid til maksimal observeret plasmakoncentration opnået direkte fra den observerede koncentration versus tidsdata.

Terminal fase af halveringstid (T1/2) af azacitidin

Den tilsyneladende terminale halveringstid blev beregnet ifølge den følgende ligning t½ = 0,693/λz.

Tilsyneladende total plasmaclearance (CL/F) af azacitidin

Tilsyneladende total plasmaclearance (CL/F) af azacitidin blev beregnet som dosis/AUC∞

Tilsyneladende distributionsvolumen (Vd/F) af azacitidin

Tilsyneladende fordelingsvolumen blev beregnet i henhold til ligningen: Vd/F = (CL/F)/λz

Deltageres transfusionsstatus for røde blodlegemer (RBC) for deltagere, der var transfusionsafhængige ved baseline

En deltager blev betragtet som transfusionsafhængig ved baseline, hvis deltageren havde en eller flere røde blodlegemer i løbet af de 56 dage før første dosis. Under undersøgelsen blev en deltager betragtet som transfusionsuafhængig i løbet af behandlingsperioden, hvis deltageren ikke havde nogen transfusioner i løbet af 56 på hinanden følgende dage eller mere (f.eks. dag 1 til 56, dag 2 til 57 osv.). Ellers blev de betragtet som transfusionsafhængige.

Det samlede antal N=44, men 1 deltager kan kun være afhængig eller uafhængig ved baseline for hver type transfusion (dvs. i alt = 44: RBC afhængig ved BL=32, RBC uafhængig ved BL=12)

Deltagernes røde blodlegemer (RBC) Transfusionsstatus for deltagere, der var transfusionsuafhængige ved baseline

En deltager blev betragtet som RBC-transfusionsuafhængig ved baseline, hvis deltageren ikke havde nogen RBC-transfusioner i løbet af de 56 dage før første dosis. Under undersøgelsen blev en deltager betragtet som transfusionsuafhængig i løbet af behandlingen, hvis deltageren ikke havde nogen RBC-transfusioner i løbet af 56 på hinanden følgende dage eller mere (f.eks. dag 1 til 56, dag 2 til 57 osv.). Ellers blev de betragtet som transfusionsafhængige.

Det samlede antal N=44, men 1 deltager kan kun være afhængig eller uafhængig ved baseline for hver type transfusion (dvs. i alt = 44: RBC afhængig ved BL=32, RBC uafhængig ved BL=12)

Deltagernes blodpladetransfusionsstatus for deltagere, der var transfusionsafhængige ved baseline

En deltager blev betragtet som trombocyttransfusionsafhængig ved baseline, hvis deltageren havde en eller flere blodpladetransfusioner i løbet af de 56 dage før første dosis. I løbet af undersøgelsen blev en deltager betragtet som trombocyttransfusionsuafhængig i løbet af behandlingen, hvis deltageren ikke havde nogen blodpladetransfusion i løbet af 56 på hinanden følgende dage eller mere (f.eks. dag 1 til 56, dag 2 til 57 osv.). Ellers blev de betragtet som blodpladetransfusionsafhængige.

Det samlede antal N=44, men 1 deltager kan kun være afhængig eller uafhængig ved baseline for hver type transfusion (dvs. i alt = 44: blodpladeafhængig ved BL=18, blodpladeuafhængig ved BL=26)

Deltagernes blodpladetransfusionsstatus for deltagere, der var transfusionsuafhængige ved baseline

En deltager blev betragtet som trombocyttransfusionsuafhængig ved baseline, hvis deltageren ikke havde fået blodpladetransfusioner i løbet af de 56 dage før første dosis. I løbet af undersøgelsen blev en deltager betragtet som trombocyttransfusionsuafhængig i løbet af behandlingen, hvis deltageren ikke havde nogen blodpladetransfusion i løbet af 56 på hinanden følgende dage eller mere (f.eks. dag 1 til 56, dag 2 til 57 osv.). Ellers blev de betragtet som blodpladetransfusionsafhængige.

Det samlede antal N=44, men 1 deltager kan kun være afhængig eller uafhængig ved baseline for hver type transfusion (dvs. i alt = 44: blodpladeafhængig ved BL=18, blodpladeuafhængig ved BL=26)