Estudo da azacitidina em indivíduos adultos de Taiwan com síndromes mielodisplásicas (SMD) de alto risco

Experimental: Braço único

Azacitidina 75 mg/m^2/dia Subcutâneo por 7 dias Dia a cada 28 dias por até 6 ciclos

Medicamento: Azacitidina

Os indivíduos receberão azacitidina 75 mg/m2/dia SC por 7 dias a cada 28 dias por até 6 ciclos, a menos que sejam descontinuados do tratamento. Além disso, os indivíduos podem receber os melhores cuidados de suporte conforme necessário, incluindo antibióticos e transfusões, a critério do investigador.

Porcentagem de participantes com uma resposta hematológica usando critérios do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) para Síndrome Mielodisplásica (SMD) e avaliados pelo investigador

A resposta hematológica de acordo com os critérios de resposta do 2000 International Working Group (IWG) para MDS foi baseada na determinação dos investigadores e definida como:

• Resposta Completa (CR): repetição da medula óssea (BM) mostra <5% de mieloblastos e valores de sangue periférico com duração ≥ 2 meses de hemoglobina (hgb) (>110 g/L), neutrófilos (≥1,5x10^9/L), plaquetas (≥100x10^9/L), blastos (0%) e sem displasia
• Resposta Parcial (PR): o mesmo que CR para sangue periférico: BM mostra diminuição de blastos em ≥ 50% ou uma classificação FAB menos avançada do pré-tratamento
• Doença estável (DS): falha em atingir uma RP, sem evidência de progressão por pelo menos 2 meses.
• Falha: morte durante o tratamento ou progressão da doença
• Recidiva após CR ou PR: retorno ao percentual de blastos BM pré-tratamento ou diminuição de ≥ 50% dos níveis de remissão/resposta em granulócitos ou plaquetas; ou redução de hgb em ≥20 g/L ou dependência de transfusão
• Progressão da doença: mudança nos níveis de explosão
• Transformação da doença para AML

Porcentagem de participantes mostrando melhora hematológica usando o Grupo de Trabalho Internacional (Critérios IWG para Melhoria Hematológica Cheson 2000) Critérios para Síndrome Mielodisplásica (SMD) e avaliados pelo patrocinador

As melhorias hematológicas (HI) têm 4 categorias:

1. Resposta eritroide (HI-E): Aumento maior >20g/L ou independente de transfusão. Menor - aumento de 10-20g/L ou redução ≥50% nas necessidades de transfusão.
2. Resposta plaquetária (HI-P): Grande aumento absoluto de ≥30x10^9/L ou independência de transfusão de plaquetas. Menor-≥50% de aumento.
3. Resposta de neutrófilos (HI-N): Aumento maior de 100% ou um aumento absoluto de >0,5x10^9/L. Menor-≥100% de aumento e aumento absoluto de <0,5x10^9/L
4. Progressão ou recaída após HI

A melhora hematológica geral (HI) foi definida como qualquer tipo (maior ou menor) de melhora de HI-E, HI-P ou HI-N. Critérios: Pré-tratamento=hemoglobina <100g/L ou dependente de transfusão de hemácias, contagem de plaquetas <100x10^9/L ou dependente de transfusão de plaquetas, contagem absoluta de neutrófilos <1,5x10^9/L. A determinação do patrocinador foi derivada usando dados clinicamente relevantes.

O denominador para progressão/recaída após HI incluiu participantes que atingiram HI.

Número de Transfusões de Glóbulos Vermelhos (RBC) por Ciclo

O número de transfusões recebidas 56 dias antes do tratamento e durante o estudo foi padronizado por 28 dias e resumido por ciclo para hemácias. A fórmula para padronização por 28 dias foi: [(# de transfusões no período de medição / duração do período de medição (dias)) x 28], onde o período de medição foi a linha de base ou a duração do ciclo relevante. Para cada participante, a média geral pós-linha de base foi calculada como a média de # de transfusões de hemácias por ciclo.

Número de transfusões de plaquetas por ciclo

O número de transfusões recebidas 56 dias antes do tratamento e durante o estudo foi padronizado por 28 dias e resumido por ciclo de plaquetas. A fórmula para padronização por 28 dias foi: [(# de transfusões no período de medição / duração do período de medição (dias)) x 28], onde o período de medição foi a linha de base ou a duração do ciclo relevante. Para cada participante, a média geral pós-linha de base foi calculada como a média de número de transfusões de plaquetas por ciclo.

Número de infecções (média pós-linha de base) que requerem antibióticos intravenosos, antifúngicos ou antivirais por 28 dias

O evento adverso de infecção durante o tratamento que requer antibióticos IV, antifúngicos ou antivirais por 28 dias/ciclo. A média geral pós-linha de base é a média do número de infecções que requerem antibióticos IV ou antivirais IV por 28 dias/ciclo. Para cada participante, a média geral pós-linha de base foi calculada como a média de # de infecções que requerem antibióticos IV ou antivirais IV por 28 dias por ciclo.

Número de participantes com eventos adversos (EA)

Um EA que resultou em qualquer um dos seguintes desfechos foi definido como um evento adverso grave (EAG):

• Morte;
• Evento com risco de vida;
• Qualquer internação hospitalar ou prolongamento de internação existente;
• Deficiência ou incapacidade persistente ou significativa;
• Anomalia congênita ou defeito congênito;
• Qualquer outro evento médico importante.

A gravidade de um EA foi avaliada pelo investigador de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (Versão 4.0), onde Grau 1 = Leve, Grau 2 = Moderado, Grau 3 = Grave, Grau 4 = Vida- ameaçador e Grau 5 = Morte. Os AEs emergentes do tratamento (TEAE) foram definidos como AEs com uma data de início na ou após a primeira dose do medicamento do estudo e dentro de 28 dias após a data da última dose. Além disso, qualquer EA que ocorreu além desse período e que foi avaliado pelo investigador como possivelmente relacionado ao medicamento do estudo foi considerado um TEAE.

Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao infinito (AUC∞) da azacitidina

Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao infinito (AUC∞) após doses múltiplas de Azacitidina no Dia 7; se possível, a área sob a curva concentração-tempo do tempo zero ao infinito, calculada pela regra trapezoidal linear e extrapolada ao infinito, foi calculada de acordo com a seguinte equação: AUC∞ = AUCt + (Ct/ λz ), onde Ct é a última concentração quantificável. Nenhuma extrapolação AUC foi realizada com λz não confiável. Se a % de AUC extrapolada for ≥ 25%, a AUC∞ não foi relatada.

Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero até a última concentração mensurável (AUCt) de azacitidina

Área sob a curva concentração plasmática-tempo desde o tempo zero até o último ponto temporal quantificável, calculada pela regra trapezoidal linear quando as concentrações estão aumentando e pelo método trapezoidal logarítmico quando as concentrações estão diminuindo.

Concentração plasmática máxima observada (Cmax) de azacitidina

A concentração plasmática máxima observada obtida diretamente da concentração observada versus dados de tempo.

Tempo para concentração plasmática máxima (Tmax) de azacitidina

Tempo até a concentração plasmática máxima observada obtida diretamente da concentração observada versus dados de tempo.

Fase terminal da meia-vida (T1/2) da azacitidina

A meia-vida terminal aparente foi calculada de acordo com a seguinte equação t½ = 0,693/λz.

Depuração Plasmática Total Aparente (CL/F) de Azacitidina

A depuração plasmática total aparente (CL/F) de Azacitidina foi calculada como Dose/AUC∞

Volume Aparente de Distribuição (Vd/F) de Azacitidina

O volume aparente de distribuição foi calculado de acordo com a equação: Vd/F = (CL/F)/λz

Status de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) dos participantes para participantes que eram dependentes de transfusão na linha de base

Um participante foi considerado dependente de transfusão no início do estudo se o participante tivesse uma ou mais transfusões de glóbulos vermelhos durante os 56 dias anteriores à primeira dose. Durante o estudo, um participante foi considerado independente de transfusão durante o período de tratamento se o participante não tivesse transfusões durante 56 dias consecutivos ou mais (por exemplo, Dia 1 a 56, Dia 2 a 57, etc.). Caso contrário, foram considerados dependentes de transfusão.

O total N = 44, mas 1 participante só pode ser dependente ou independente na linha de base para cada tipo de transfusão (ou seja, total = 44: RBC dependente em BL = 32, RBC independente em BL = 12)

Status de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) dos participantes para participantes que eram independentes de transfusão na linha de base

Um participante foi considerado independente de transfusão de hemácias no início do estudo se o participante não teve transfusões de hemácias durante os 56 dias anteriores à primeira dose. Durante o estudo, um participante foi considerado independente de transfusão durante o período de tratamento se o participante não teve transfusões de hemácias durante 56 dias consecutivos ou mais (por exemplo, Dias 1 a 56, Dias 2 a 57, etc.). Caso contrário, foram considerados dependentes de transfusão.

O total N = 44, mas 1 participante só pode ser dependente ou independente na linha de base para cada tipo de transfusão (ou seja, total = 44: RBC dependente em BL = 32, RBC independente em BL = 12)

Status de transfusão de plaquetas dos participantes para participantes que eram dependentes de transfusão na linha de base

Um participante foi considerado dependente de transfusão de plaquetas no início do estudo se o participante tivesse uma ou mais transfusões de plaquetas durante os 56 dias anteriores à primeira dose. Durante o estudo, um participante foi considerado independente da transfusão de plaquetas durante o período de tratamento se o participante não teve transfusões de plaquetas durante 56 dias consecutivos ou mais (por exemplo, Dias 1 a 56, Dias 2 a 57, etc.). Caso contrário, foram considerados dependentes de transfusão de plaquetas.

O total N = 44, mas 1 participante só pode ser dependente ou independente na linha de base para cada tipo de transfusão (ou seja, total = 44: dependente de plaquetas em BL = 18, independente de plaquetas em BL = 26)

Status de transfusão de plaquetas dos participantes para participantes que eram independentes de transfusão na linha de base

Um participante foi considerado independente da transfusão de plaquetas no início do estudo se o participante não teve transfusões de plaquetas durante os 56 dias anteriores à primeira dose. Durante o estudo, um participante foi considerado independente da transfusão de plaquetas durante o período de tratamento se o participante não teve transfusões de plaquetas durante 56 dias consecutivos ou mais (por exemplo, Dias 1 a 56, Dias 2 a 57, etc.). Caso contrário, foram considerados dependentes de transfusão de plaquetas.

O total N = 44, mas 1 participante só pode ser dependente ou independente na linha de base para cada tipo de transfusão (ou seja, total = 44: dependente de plaquetas em BL = 18, independente de plaquetas em BL = 26)