Studie av azacitidin hos vuxna taiwanesiska personer med högriskmyelodysplastiska syndrom (MDS)

Experimentell: Enkelarm

Azacitidin 75 mg/m^2/dag Subkutant i 7 dagar Dag var 28:e dag i upp till 6 cykler

Läkemedel: Azacitidin

Försökspersoner kommer att få azacitidin 75 mg/m2/dag SC i 7 dagar var 28:e dag i upp till 6 cykler, såvida de inte avbryts från behandlingen. Dessutom kan försökspersoner få bästa stödjande vård vid behov, inklusive antibiotika och transfusioner, enligt utredarens bedömning.

Andel deltagare med ett hematologiskt svar som använder internationella arbetsgrupps (IWG) kriterier för myelodysplastiskt syndrom (MDS) och bedöms av utredare

Hematologisk respons enligt 2000 International Working Groups (IWG) svarskriterier för MDS baserades på utredarnas beslutsamhet och definierades som:

• Fullständigt svar (CR): upprepad benmärg (BM) visar <5 % myeloblaster och perifera blodvärden som varar ≥ 2 månader av hemoglobin (hgb) (>110 g/L), neutrofiler (≥1,5x10^9/L), trombocyter (≥100x10^9/L), blaster (0%) och ingen dysplasi
• Partiell respons (PR): samma som CR för perifert blod: BM visar blaster minska med ≥ 50% eller en mindre avancerad FAB-klassificering från förbehandling
• Stabil sjukdom (SD): misslyckande att uppnå en PR, inga tecken på progression under minst 2 månader.
• Misslyckande: död under behandling eller sjukdomsprogression
• Återfall efter CR eller PR: återgång till förbehandling BM-blastprocent eller minskning med ≥ 50 % från remissions-/responsnivåer i granulocyter eller trombocyter; eller minskning av hgb med ≥20 g/L eller transfusionsberoende
• Sjukdomsprogression: förändring i blastnivåer
• Sjukdomstransformation till AML

Andel deltagare som visar hematologisk förbättring med hjälp av internationella arbetsgrupper (IWG-kriterier för hematologisk förbättring Cheson 2000) kriterier för myelodysplastiskt syndrom (MDS) och bedöms av sponsor

Hematologiska förbättringar (HI) har 4 kategorier:

1. Erytroidrespons (HI-E): Stor >20g/L ökning eller transfusionsoberoende. Mindre - 10-20g/L ökning eller ≥50% minskning av transfusionsbehovet.
2. Trombocytrespons (HI-P): Stor absolut ökning på ≥30x10^9/L eller blodplättstransfusionsoberoende. Mindre-≥50 % ökning.
3. Neutrofilt svar (HI-N): Stor 100 % ökning eller en absolut ökning på >0,5x10^9/L. Mindre-≥100 % ökning och absolut ökning på <0,5x10^9/L
4. Progression eller återfall efter HI

Övergripande hematologisk förbättring (HI) definierades som vilken typ som helst (stor eller mindre) av förbättring av HI-E, HI-P eller HI-N. Kriterier: Förbehandling=hemoglobin <100g/L eller RBC-transfusionsberoende, trombocytantal <100x10^9/L eller trombocyttransfusionsberoende, absolut neutrofilantal <1,5x10^9/L. Sponsorns beslut härleddes med hjälp av kliniskt relevanta data.

Nämnare för progression/återfall efter HI inkluderade deltagare som hade uppnått HI.

Antal transfusioner av röda blodkroppar (RBC) per cykel

Antalet transfusioner som mottogs 56 dagar före behandling och under studien standardiserades per 28 dagar och sammanfattades efter cykel för RBC. Formeln för standardisering per 28 dagar var: [(antal transfusioner under mätperioden / mätperiodens längd (dagar)) x 28], där mätperioden var antingen baslinje eller den relevanta cykellängden. För varje deltagare beräknades det totala genomsnittet efter baslinjen som genomsnittet av # RBC-transfusioner per cykel.

Antal blodplättstransfusioner per cykel

Antalet transfusioner som erhölls 56 dagar före behandling och under studien standardiserades per 28 dagar och sammanfattades per cykel för trombocyter. Formeln för standardisering per 28 dagar var: [(antal transfusioner under mätperioden / mätperiodens längd (dagar)) x 28], där mätperioden var antingen baslinje eller den relevanta cykellängden. För varje deltagare beräknades det totala genomsnittet efter baslinjen som genomsnittet av # blodplättstransfusioner per cykel.

Antal infektioner (genomsnitt efter baslinjen) som kräver intravenösa antibiotika, antisvamp eller antivirala medel per 28 dagar

Biverkningen under behandling av infektion som kräver IV-antibiotika, antimykotika eller antivirala medel per 28 dagar/cykel. Det totala genomsnittet efter baslinjen är genomsnittet av antalet infektioner som kräver IV-antibiotika eller IV antivirala medel per 28 dagar/cykel. För varje deltagare beräknades det totala genomsnittet efter baslinjen som genomsnittet av # infektioner som kräver IV-antibiotika eller IV antivirala medel per 28 dagar per cykel.

Antal deltagare med biverkningar (AE)

En biverkning som resulterade i något av följande utfall definierades som en allvarlig biverkning (SAE):

• Död;
• Livshotande händelse;
• Varje sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse;
• ihållande eller betydande funktionshinder eller oförmåga;
• Medfödd anomali eller fosterskada;
• Alla andra viktiga medicinska händelser.

Svårighetsgraden av en AE utvärderades av utredaren enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (version 4.0) där grad 1 = mild, grad 2 = måttlig, grad 3 = allvarlig, grad 4 = liv- hotfull och Grad 5 = Död. Behandling Emergent AE (TEAE) definierades som AE med ett startdatum på eller efter den första dosen av studieläkemedlet och inom 28 dagar efter datumet för den sista dosen. Dessutom betraktades alla biverkningar som inträffade efter denna tidsram och som bedömdes av utredaren som möjligen relaterad till studieläkemedlet som TEAE.

Area under plasmakoncentration-tidskurvan från tid noll till oändlighet (AUC∞) för azacitidin

Area under plasmakoncentration-tidkurvan från tid noll till oändlighet (AUC∞) efter flera doser av azacitidin på dag 7; om möjligt beräknades arean under koncentration-tidkurvan från tid noll till oändlighet, beräknad med den linjära trapetsformade regeln och extrapolerad till oändligheten enligt följande ekvation: AUC∞ = AUCt + (Ct/λz ), där Ct är sista kvantifierbara koncentrationen. Ingen AUC-extrapolering utfördes med opålitlig λz. Om % extrapolerad AUC är ≥ 25 % rapporterades inte AUC∞.

Area under plasmakoncentration-tidskurvan från tid noll till den sista mätbara koncentrationen (AUCt) av azacitidin

Arean under plasmakoncentration-tidkurvan från tidpunkt noll till den sista kvantifierbara tidpunkten, beräknad med den linjära trapetsformade regeln när koncentrationerna ökar och den logaritmiska trapetsformade metoden när koncentrationerna minskar.

Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av azacitidin

Den observerade maximala plasmakoncentrationen erhållen direkt från den observerade koncentrationen mot tidsdata.

Tid till maximal plasmakoncentration (Tmax) av azacitidin

Tid till maximal observerad plasmakoncentration erhållen direkt från den observerade koncentrationen mot tidsdata.

Terminal fas av halveringstid (T1/2) för azacitidin

Den skenbara terminala halveringstiden beräknades enligt följande ekvation t½ = 0,693/λz.

Synbar total plasmaclearance (CL/F) av azacitidin

Synbar total plasmaclearance (CL/F) av azacitidin beräknades som Dos/AUC∞

Skenbar distributionsvolym (Vd/F) för azacitidin

Skenbar distributionsvolym, beräknades enligt ekvationen: Vd/F = (CL/F)/λz

Deltagarnas transfusionsstatus för röda blodkroppar (RBC) för deltagare som var transfusionsberoende vid baslinjen

En deltagare ansågs transfusionsberoende vid baslinjen om deltagaren hade en eller flera röda blodkroppstransfusioner under de 56 dagarna före den första dosen. Under studien ansågs en deltagare transfusionsoberoende under behandlingsperioden om deltagaren inte hade några transfusioner under några 56 på varandra följande dagar eller mer (t.ex. dag 1 till 56, dag 2 till 57, etc). Annars ansågs de vara transfusionsberoende.

Det totala antalet N=44, men 1 deltagare kan endast vara beroende eller oberoende vid baslinjen för varje typ av transfusion (dvs totalt = 44: RBC-beroende vid BL=32, RBC-oberoende vid BL=12)

Deltagarnas transfusionsstatus för röda blodkroppar (RBC) för deltagare som var transfusionsoberoende vid baslinjen

En deltagare ansågs vara oberoende av RBC-transfusion vid baslinjen om deltagaren inte hade några RBC-transfusioner under de 56 dagarna före den första dosen. Under studien ansågs en deltagare transfusionsoberoende under behandlingsperioden om deltagaren inte hade några RBC-transfusioner under några 56 på varandra följande dagar eller mer (t.ex. dag 1 till 56, dag 2 till 57, etc.). Annars ansågs de vara transfusionsberoende.

Det totala antalet N=44, men 1 deltagare kan endast vara beroende eller oberoende vid baslinjen för varje typ av transfusion (dvs totalt = 44: RBC-beroende vid BL=32, RBC-oberoende vid BL=12)

Deltagarnas status för blodplättstransfusion för deltagare som var transfusionsberoende vid baslinjen

En deltagare ansågs vara trombocyttransfusionsberoende vid baslinjen om deltagaren hade en eller flera blodplättstransfusioner under de 56 dagarna före den första dosen. Under studien ansågs en deltagare trombocyttransfusionsoberoende under behandlingsperioden om deltagaren inte hade några blodplättstransfusioner under några 56 på varandra följande dagar eller mer (t.ex. dag 1 till 56, dag 2 till 57, etc.). Annars ansågs de trombocyttransfusionsberoende.

Totalt N=44, men 1 deltagare kan endast vara beroende eller oberoende vid baslinjen för varje typ av transfusion (dvs totalt = 44: trombocytberoende vid BL=18, trombocytoberoende vid BL=26)

Deltagarnas status för blodplättstransfusion för deltagare som var transfusionsoberoende vid baslinjen

En deltagare ansågs vara oberoende av blodplättstransfusion vid baslinjen om deltagaren inte hade några blodplättstransfusioner under de 56 dagarna före den första dosen. Under studien ansågs en deltagare trombocyttransfusionsoberoende under behandlingsperioden om deltagaren inte hade några blodplättstransfusioner under några 56 på varandra följande dagar eller mer (t.ex. dag 1 till 56, dag 2 till 57, etc.). Annars ansågs de trombocyttransfusionsberoende.

Totalt N=44, men 1 deltagare kan endast vara beroende eller oberoende vid baslinjen för varje typ av transfusion (dvs totalt = 44: trombocytberoende vid BL=18, trombocytoberoende vid BL=26)