Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie azacitidinu u dospělých tchajwanských subjektů s vysoce rizikovými myelodysplastickými syndromy (MDS)

21. listopadu 2019 aktualizováno: Celgene

Fáze 4, otevřená, jednoramenná studie k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky subkutánního azacitidinu u dospělých tchajwanských subjektů s myelodysplastickým syndromem s vyšším rizikem.

Primárním účelem této studie je určit účinnost a bezpečnost azacitidinu při léčbě tchajwanských subjektů s vyšším rizikem myelodysplastického syndromu (MDS).

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Studie má 3 fáze, které zahrnují fázi screeningu, fázi léčby a fázi po léčbě a jsou nastíněny následovně:

Screeningová fáze:

Subjekty poskytnou informovaný souhlas před tím, než podstoupí jakékoli procedury související se studií. Screeningové postupy se mají uskutečnit do 28 dnů před zahájením léčby azacitidinem (den 1, cyklus 1). Způsobilost subjektu bude založena na centrálním hodnocení patologie. Aspirát kostní dřeně a biopsie kostní dřeně budou odebrány při screeningu a odeslány k morfologickému posouzení centrálním patologickým revizorem před tím, než subjekt dostane IP. Centrální patologický kontrolor zdokumentuje klasifikaci MDS podle kritérií FAB a WHO (příloha A a B).

Z aspirátu kostní dřeně bude připraven standardní preparát cytogenetické metafáze a odeslán do místní nebo centrální laboratoře (pro místa bez schopnosti lokální analýzy) k cytogenetické analýze před přijetím IP.

Skóre IPSS bude vypočítáno pomocí patologické zprávy centrálního recenzenta pro procento blastů v kostní dřeni, místního cytogenetického hodnocení pro karyotyp a zprávy centrální laboratoře pro počet cytopenií (příloha D).

Fáze léčby:

První dávka azacitidinu pro každý subjekt začíná v den 1 cyklu 1. Všichni jedinci budou dostávat azacitidin 75 mg/m2/den subkutánně po dobu 7 dnů každých 28 dní po dobu až 6 cyklů, pokud jim není léčba přerušena. Návštěvy během léčebné fáze mají být naplánovány týdně pro první 2 cykly, poté každý druhý týden pro všechny následující cykly po zbytek studie. Opatření týkající se bezpečnosti a účinnosti se mají provádět týdně, každý druhý týden, každé 4 týdny nebo po 24 týdnech, v závislosti na postupu.

Fáze po ošetření:

Všichni přerušovaní jedinci, bez ohledu na důvod přerušení, by měli podstoupit procedury na konci studie v době ukončení studie. Subjekty budou mít následnou návštěvu za účelem shromáždění nežádoucích příhod až 28 dní po poslední IP dávce.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

44

Fáze

  • Fáze 4

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Tchaj-wan
      • Changhua, Tchaj-wan, 500
        • Changhua Christian Hospital
      • Chiayi, Tchaj-wan, 613
        • Chiayi Chang Gung Memorial Hospital
      • Hualien, Tchaj-wan, 970
        • Buddhist Tzu Chi General Hospital-Hualien Tzu Chi Medical Center
      • Kaohsiung, Tchaj-wan, 807
        • Kaohsiung Medical Hospital University
      • Kaohsiung City, Tchaj-wan, 833
        • Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital
      • New Taipei City, Tchaj-wan, 23561
        • Shuang-Ho Hospital
      • Taichung, Tchaj-wan, 404
        • China Medical University Hospital
      • Tainan, Tchaj-wan, 704
        • National Cheng Kung University Hospital
      • Taipei, Tchaj-wan, 10002
        • National Taiwan University Hospital
      • Taipei, Tchaj-wan, 11217
        • Taipei Veterans General Hospital
      • Taipei, Tchaj-wan, 11490
        • Tri-Service General Hospital

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Diagnóza RAEB nebo RAEB-T podle klasifikace FAB pro MDS a se skóre IPSS střední-2 nebo vysoké riziko nebo diagnóza myelodysplastické CMML podle modifikovaných kritérií FAB.
  • Tchajwanští muži a ženy ve věku ≥ 18 let
  • ECOG 0, 1 nebo 2;
  • Přiměřená funkce jater a ledvin

Kritéria vyloučení:

  • Předchozí léčba azacitidinem nebo decitabinem
  • Maligní onemocnění diagnostikované během předchozích 12 měsíců
  • Nekorigovaný nedostatek folátu červených krvinek nebo nedostatek vitamínu B12
  • Diagnóza metastatického onemocnění
  • Zhoubné nádory jater
  • Známá nebo suspektní přecitlivělost na azacitidin nebo mannitol
  • Předchozí transplantace nebo cytotoxická terapie, včetně azacitidinu a chemoterapie, podávaná k léčbě MDS
  • Léčba erytropoetinem nebo myeloidními růstovými faktory během 21 dnů před 1. dnem cyklu 1 nebo androgenními hormony během 14 dnů před 1. dnem 1. cyklu;
  • Aktivní HIV nebo virová hepatitida typu B nebo C
  • Léčba jinými hodnocenými léky během předchozích 30 dnů před 1. dnem cyklu 1 nebo pokračující nežádoucí příhody z předchozí léčby hodnocenými léky, bez ohledu na časové období;
  • Březí nebo kojící samice

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Jednoramenné
Azacitidin 75 mg/m^2/den Subkutánně po dobu 7 dnů Denně každých 28 dnů po dobu až 6 cyklů
Lék: Azacitidin
Subjekty budou dostávat azacitidin 75 mg/m2/den s.c. po dobu 7 dnů každých 28 dnů až po 6 cyklů, pokud nejsou přerušeni z léčby. Kromě toho mohou subjekty dostávat nejlepší podpůrnou péči podle potřeby, včetně antibiotik a transfuzí, podle uvážení zkoušejícího.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Procento účastníků s hematologickou odpovědí pomocí kritérií mezinárodní pracovní skupiny (IWG) pro myelodysplastický syndrom (MDS) a hodnoceno výzkumníkem
Časové okno: Odezva hodnocená na konci cyklu 6; do týdne 24; Konec studia

Hematologická odpověď podle kritérií odezvy Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) z roku 2000 pro MDS byla založena na stanovení vyšetřovatelů a byla definována jako:

  • Kompletní odpověď (CR): opakovaná kostní dřeň (BM) vykazuje <5 % myeloblastů a hodnoty v periferní krvi trvající ≥ 2 měsíce hemoglobinu (hgb) (>110 g/l), neutrofilů (≥1,5x10^9/l), krevní destičky (≥100x10^9/l), blasty (0 %) a žádná dysplazie
  • Částečná odezva (PR): stejná jako CR pro periferní krev: BM vykazuje pokles blastů o ≥ 50 % nebo méně pokročilou FAB klasifikaci z předléčení
  • Stabilní onemocnění (SD): nedosažení PR, žádné známky progrese po dobu alespoň 2 měsíců.
  • Selhání: smrt během léčby nebo progrese onemocnění
  • Relaps po CR nebo PR: návrat k procentu blastů BM před léčbou nebo snížení o ≥ 50 % z hladin remise/reakce v granulocytech nebo krevních destičkách; nebo snížení hgb o ≥20 g/l nebo závislost na transfuzi
  • Progrese onemocnění: změna úrovně výbuchu
  • Transformace nemoci na AML
Odezva hodnocená na konci cyklu 6; do týdne 24; Konec studia
Procento účastníků vykazujících hematologické zlepšení pomocí Mezinárodní pracovní skupiny (kritéria IWG pro hematologické zlepšení Cheson 2000) Kritéria pro myelodysplastický syndrom (MDS) a hodnoceno sponzorem
Časové okno: Odezva hodnocená na konci cyklu 6; do týdne 24; Konec studia

Hematologická zlepšení (HI) mají 4 kategorie:

  1. Erytroidní odpověď (HI-E): Velké zvýšení >20 g/l nebo nezávislé na transfuzi. Menší – 10–20 g/l zvýšení nebo ≥50% snížení potřeby transfuze.
  2. Odpověď krevních destiček (HI-P): Velký absolutní nárůst ≥30x10^9/l nebo nezávislost na transfuzi krevních destiček. Menší - ≥ 50% nárůst.
  3. Neutrofilní odpověď (HI-N): Velký 100% nárůst nebo absolutní nárůst >0,5x10^9/l. Menší-≥100% nárůst a absolutní nárůst <0,5x10^9/l
  4. Progrese nebo relaps po HI

Celkové hematologické zlepšení (HI) bylo definováno jako jakýkoli typ (větší nebo menší) zlepšení HI-E, HI-P nebo HI-N. Kritéria: Předléčení=hemoglobin <100g/l nebo závislé na transfuzi červených krvinek, počet krevních destiček <100x10^9/l nebo závislé na transfuzi krevních destiček, absolutní počet neutrofilů <1,5x10^9/l. Určení sponzora bylo odvozeno z klinicky relevantních dat.

Jmenovatel pro progresi/relaps po HI zahrnoval účastníky, kteří dosáhli HI.
Odezva hodnocená na konci cyklu 6; do týdne 24; Konec studia

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet transfuzí červených krvinek (RBC) podle cyklu
Časové okno: Až do týdne 24; Za období léčby bylo považováno období od data první dávky do poslední návštěvy ve studii.
Počet transfuzí přijatých 56 dnů před léčbou a během studie byl standardizován na 28 dnů a sumarizován podle cyklu pro erytrocyty. Vzorec pro standardizaci za 28 dní byl: [(počet transfuzí v období měření / délka období měření (dny)) x 28], kde období měření bylo buď výchozí, nebo příslušná délka cyklu. Pro každého účastníka byl celkový průměr po výchozím stavu vypočten jako průměr počtu transfuzí červených krvinek na cyklus.
Až do týdne 24; Za období léčby bylo považováno období od data první dávky do poslední návštěvy ve studii.
Počet transfuzí krevních destiček podle cyklu
Časové okno: Do 24. týdne; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii.
Počet transfuzí přijatých 56 dnů před léčbou a během studie byl standardizován na 28 dnů a sumarizován podle cyklu pro krevní destičky. Vzorec pro standardizaci za 28 dní byl: [(počet transfuzí v období měření / délka období měření (dny)) x 28], kde období měření bylo buď výchozí, nebo příslušná délka cyklu. Pro každého účastníka byl celkový průměr po výchozím stavu vypočten jako průměr počtu transfuzí krevních destiček na cyklus.
Do 24. týdne; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii.
Počet infekcí (průměr po výchozím stavu) vyžadujících intravenózní antibiotika, antimykotika nebo antivirotika za 28 dní
Časové okno: Do 24. týdne; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii.
Nežádoucí příhoda infekce vyžadující IV antibiotika, antimykotika nebo antivirotika během 28 dnů/cyklus. Celkový průměr po výchozím stavu je průměrem počtu infekcí vyžadujících IV antibiotika nebo IV antivirotika za 28 dní/cyklus. Pro každého účastníka byl celkový průměr po výchozím stavu vypočítán jako průměr # infekcí vyžadujících IV antibiotika nebo IV antivirotika za 28 dní na cyklus.
Do 24. týdne; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii.
Počet účastníků s nežádoucími účinky (AE)
Časové okno: Od první dávky studovaného léčiva do 28 dnů po dokončení/přerušení studie (maximální doba na studovaném léčivu 244 dnů)

AE, která vedla k některému z následujících výsledků, byla definována jako závažná nežádoucí příhoda (SAE):

  • Smrt;
  • Život ohrožující událost;
  • Jakákoli hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace;
  • Trvalé nebo významné postižení nebo nezpůsobilost;
  • Vrozená anomálie nebo vrozená vada;
  • Jakákoli jiná důležitá lékařská událost.

Závažnost AE byla hodnocena zkoušejícím podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (verze 4.0) National Cancer Institute, kde stupeň 1 = mírný, stupeň 2 = střední, stupeň 3 = závažný, stupeň 4 = život- ohrožující a stupeň 5 = smrt. Léčebné AE (TEAE) byly definovány jako AE s datem nástupu v nebo po první dávce studovaného léčiva a do 28 dnů po datu poslední dávky. Kromě toho, jakákoli AE, která se objevila po tomto časovém rámci a která byla zkoušejícím vyhodnocena jako možná související se studovaným lékem, byla považována za TEAE.
Od první dávky studovaného léčiva do 28 dnů po dokončení/přerušení studie (maximální doba na studovaném léčivu 244 dnů)
Oblast pod křivkou koncentrace v plazmě-čas od času nula do nekonečna (AUC∞) azacitidinu
Časové okno: Časový rámec: 7. den před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od času nula do nekonečna (AUC∞) po opakovaných dávkách azacitidinu v den 7; pokud to bylo možné, byla plocha pod křivkou koncentrace-čas od času nula do nekonečna, vypočtená lineárním lichoběžníkovým pravidlem a extrapolovaná do nekonečna, vypočtena podle následující rovnice: AUC∞ = AUCt + (Ct/ λz ), kde Ct je poslední kvantifikovatelnou koncentraci. Nebyla provedena žádná extrapolace AUC s nespolehlivým λz. Pokud je extrapolované % AUC ≥ 25 %, AUC∞ nebyla hlášena.
Časový rámec: 7. den před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Oblast pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od času nula do poslední měřitelné koncentrace (AUCt) azacitidinu
Časové okno: Časový rámec: 7. den před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě-čas od času nula do posledního kvantifikovatelného časového bodu, vypočtená lineárním lichoběžníkovým pravidlem, když se koncentrace zvyšují, a logaritmickou lichoběžníkovou metodou, když koncentrace klesají.
Časový rámec: 7. den před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) azacitidinu
Časové okno: Časový rámec: 7. den před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Pozorovaná maximální plazmatická koncentrace získaná přímo z pozorované koncentrace versus časová data.
Časový rámec: 7. den před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) azacitidinu
Časové okno: Časový rámec: 7. den před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Čas do dosažení maximální pozorované koncentrace v plazmě získaný přímo z pozorované koncentrace proti času.
Časový rámec: 7. den před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Terminální fáze poločasu (T1/2) azacitidinu
Časové okno: Časový rámec: 7. den před dávkou v 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Zdánlivý terminální poločas byl vypočítán podle následující rovnice t1/2 = 0,693/Az.
Časový rámec: 7. den před dávkou v 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Zjevná celková plazmatická clearance (CL/F) azacitidinu
Časové okno: Časový rámec: 5. a 6. den před dávkou a 7. den (před dávkou) 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Zdánlivá celková plazmatická clearance (CL/F) azacitidinu byla vypočtena jako dávka/AUC∞
Časový rámec: 5. a 6. den před dávkou a 7. den (před dávkou) 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Zdánlivý objem distribuce (Vd/F) azacitidinu
Časové okno: Časový rámec: 7. den před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce
Zdánlivý distribuční objem byl vypočten podle rovnice: Vd/F = (CL/F)/λz
Časový rámec: 7. den před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po dávce

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Stav transfuze červených krvinek (RBC) účastníků pro účastníky, kteří byli na začátku studie závislí na transfuzi
Časové okno: Základní linie do cyklu 6; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii

Účastník byl na začátku považován za závislého na transfuzi, pokud měl jednu nebo více transfuzí červených krvinek během 56 dnů před první dávkou. Během studie byl účastník považován za nezávislého na transfuzi během období léčby, pokud neměl žádné transfuze během jakýchkoli 56 po sobě jdoucích dnů nebo více (např. den 1 až 56, den 2 až 57 atd.). Jinak byli považováni za závislé na transfuzi.

Celkem N=44, ale 1 účastník může být závislý nebo nezávislý pouze na začátku pro každý typ transfuze (tj. celkem = 44: RBC závislé na BL=32, RBC nezávislé na BL=12)
Základní linie do cyklu 6; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii
Stav transfuze červených krvinek (RBC) účastníků pro účastníky, kteří byli na výchozím stavu nezávislí na transfuzi
Časové okno: Základní linie do cyklu 6; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii.

Účastník byl na začátku považován za nezávislého na transfuzi červených krvinek, pokud účastník neměl žádné transfuze červených krvinek během 56 dnů před první dávkou. Během studie byl účastník považován za nezávislého na transfuzi během období léčby, pokud neměl žádné transfuze červených krvinek během jakýchkoli 56 po sobě jdoucích dnů nebo více (např. dny 1 až 56, dny 2 až 57 atd.). Jinak byli považováni za závislé na transfuzi.

Celkem N=44, ale 1 účastník může být závislý nebo nezávislý pouze na začátku pro každý typ transfuze (tj. celkem = 44: RBC závislé na BL=32, RBC nezávislé na BL=12)
Základní linie do cyklu 6; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii.
Stav transfuze krevních destiček účastníků pro účastníky, kteří byli na začátku studie závislí na transfuzi
Časové okno: Základní linie do cyklu 6; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii.

Účastník byl na začátku považován za závislého na transfuzi krevních destiček, pokud měl jednu nebo více transfuzí krevních destiček během 56 dnů před první dávkou. Během studie byl účastník považován za nezávislého na transfuzi krevních destiček během období léčby, pokud účastník neměl žádné transfuze krevních destiček během jakýchkoli 56 po sobě jdoucích dnů nebo více (např. dny 1 až 56, dny 2 až 57 atd.). Jinak byli považováni za závislé na krevních destičkách.

Celkový počet N=44, ale 1 účastník může být závislý nebo nezávislý pouze na začátku pro každý typ transfuze (tj. celkem = 44: závislý na trombocytech při BL=18, nezávislý na trombocytech při BL=26)
Základní linie do cyklu 6; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii.
Stav transfuze krevních destiček účastníků pro účastníky, kteří byli ve výchozím stavu nezávislí na transfuzi
Časové okno: Základní linie do cyklu 6; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii.

Účastník byl na začátku považován za nezávislého na transfuzi krevních destiček, pokud účastník neměl žádné transfúze krevních destiček během 56 dnů před první dávkou. Během studie byl účastník považován za nezávislého na transfuzi krevních destiček během období léčby, pokud účastník neměl žádné transfuze krevních destiček během jakýchkoli 56 po sobě jdoucích dnů nebo více (např. dny 1 až 56, dny 2 až 57 atd.). Jinak byli považováni za závislé na krevních destičkách.

Celkový počet N=44, ale 1 účastník může být závislý nebo nezávislý pouze na začátku pro každý typ transfuze (tj. celkem = 44: závislý na trombocytech při BL=18, nezávislý na trombocytech při BL=26)
Základní linie do cyklu 6; Období léčby bylo považováno za období od data první dávky do poslední návštěvy v léčebné studii.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Celgene

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: C L Beach, PharmD, Celgene

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. října 2010

Primární dokončení (Aktuální)

1. května 2013

Dokončení studie (Aktuální)

1. května 2013

Termíny zápisu do studia

První předloženo

13. září 2010

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

13. září 2010

První zveřejněno (Odhad)

15. září 2010

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

5. prosince 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

21. listopadu 2019

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2019

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • AZA-MDS-001

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Myelodysplastické syndromy

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Kyrgyzstan

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit