Estudio de azacitidina en sujetos taiwaneses adultos con síndromes mielodisplásicos (MDS) de mayor riesgo

Experimental: Brazo único

Azacitidina 75 mg/m^2/día Subcutánea durante 7 días Día cada 28 días hasta 6 ciclos

Droga: Azacitidina

Los sujetos recibirán azacitidina 75 mg/m2/día SC durante 7 días cada 28 días hasta 6 ciclos, a menos que suspendan el tratamiento. Además, los sujetos pueden recibir la mejor atención de apoyo según sea necesario, incluidos antibióticos y transfusiones, según el criterio del investigador.

Porcentaje de participantes con una respuesta hematológica utilizando los criterios del grupo de trabajo internacional (IWG) para el síndrome mielodisplásico (MDS) y evaluados por el investigador

La respuesta hematológica según los criterios de respuesta del Grupo de trabajo internacional (IWG) de 2000 para SMD se basó en la determinación de los investigadores y se definió como:

• Respuesta completa (RC): la médula ósea (BM) repetida muestra <5% de mieloblastos y valores en sangre periférica que duran ≥ 2 meses de hemoglobina (hgb) (>110 g/L), neutrófilos (≥1,5x10^9/L), plaquetas (≥100x10^9/L), blastos (0%) y sin displasia
• Respuesta parcial (RP): igual que CR para sangre periférica: BM muestra una disminución de blastos en ≥ 50% o una clasificación FAB menos avanzada del pretratamiento
• Enfermedad estable (SD): imposibilidad de lograr una PR, sin evidencia de progresión durante al menos 2 meses.
• Fracaso: muerte durante el tratamiento o progresión de la enfermedad
• Recaída después de RC o PR: regreso al porcentaje de blastos de BM previo al tratamiento o disminución de ≥ 50% de los niveles de remisión/respuesta en granulocitos o plaquetas; o reducción de hgb en ≥20 g/L o dependencia de transfusiones
• Progresión de la enfermedad: cambio en los niveles de blastos
• Transformación de la enfermedad a AML

Porcentaje de participantes que mostraron una mejoría hematológica usando los criterios del Grupo de trabajo internacional (Criterios IWG para la mejoría hematológica Cheson 2000) para el síndrome mielodisplásico (SMD) y evaluados por el patrocinador

Las mejoras hematológicas (HI) tienen 4 categorías:

1. Respuesta eritroide (HI-E): Mayor aumento de >20 g/L o transfusión independiente. Menor: aumento de 10-20 g/L o disminución de ≥50 % en los requisitos de transfusión.
2. Respuesta plaquetaria (HI-P): Mayor aumento absoluto de ≥30x10^9/L o independencia de la transfusión de plaquetas. Incremento menor-≥50%.
3. Respuesta de neutrófilos (HI-N): Aumento importante del 100 % o un aumento absoluto de >0,5x10^9/L. Aumento menor-≥100% y aumento absoluto de <0,5x10^9/L
4. Progresión o recaída después de HI

La mejoría hematológica general (HI) se definió como cualquier tipo (mayor o menor) de mejoría de HI-E, HI-P o HI-N. Criterios: Pretratamiento = hemoglobina <100 g/L o dependiente de transfusión de glóbulos rojos, recuento de plaquetas <100x10^9/L o dependiente de transfusión de plaquetas, recuento absoluto de neutrófilos <1,5x10^9/L. La determinación del patrocinador se derivó utilizando datos clínicamente relevantes.

El denominador de la progresión/recaída después del HI incluyó a los participantes que habían logrado el HI.

Número de transfusiones de glóbulos rojos (RBC) por ciclo

El número de transfusiones recibidas 56 días antes del tratamiento y durante el estudio se estandarizó por 28 días y se resumió por ciclo para los glóbulos rojos. La fórmula para estandarizar por 28 días fue: [(n.º de transfusiones en el período de medición / duración del período de medición (días)) x 28], donde el período de medición fue la línea de base o la duración del ciclo relevante. Para cada participante, el promedio general posterior al inicio se calculó como el promedio del número de transfusiones de glóbulos rojos por ciclo.

Número de transfusiones de plaquetas por ciclo

El número de transfusiones recibidas 56 días antes del tratamiento y durante el estudio se estandarizó por 28 días y se resumió por ciclo de plaquetas. La fórmula para estandarizar por 28 días fue: [(n.º de transfusiones en el período de medición / duración del período de medición (días)) x 28], donde el período de medición fue la línea de base o la duración del ciclo relevante. Para cada participante, el promedio general posterior al inicio se calculó como el promedio del número de transfusiones de plaquetas por ciclo.

Número de infecciones (promedio posterior al inicio) que requieren antibióticos, antifúngicos o antivirales intravenosos cada 28 días

El evento adverso durante el tratamiento de infección que requiere antibióticos, antifúngicos o antivirales intravenosos por 28 días/ciclo. El promedio general posterior al inicio es el promedio de la cantidad de infecciones que requieren antibióticos por vía intravenosa o antivirales por vía intravenosa por 28 días/ciclo. Para cada participante, el promedio general posterior al inicio se calculó como el promedio del número de infecciones que requirieron antibióticos IV o antivirales IV por 28 días por ciclo.

Número de participantes con eventos adversos (EA)

Un AA que resultó en cualquiera de los siguientes resultados se definió como un evento adverso grave (SAE):

• Muerte;
• Evento que amenaza la vida;
• Cualquier internación o prolongación de una hospitalización existente;
• Discapacidad o incapacidad persistente o significativa;
• Anomalía congénita o defecto de nacimiento;
• Cualquier otro evento médico importante.

El investigador evaluó la gravedad de un AA de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) (Versión 4.0) donde Grado 1 = Leve, Grado 2 = Moderado, Grado 3 = Grave, Grado 4 = Vida- amenazante y Grado 5 = Muerte. Los EA emergentes del tratamiento (TEAE) se definieron como EA con una fecha de inicio en o después de la primera dosis del fármaco del estudio y dentro de los 28 días posteriores a la fecha de la última dosis. Además, cualquier AA que ocurriera más allá de este período de tiempo y que el investigador evaluara como posiblemente relacionado con el fármaco del estudio se consideró un EAET.

Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC∞) de azacitidina

Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC∞) después de múltiples dosis de azacitidina el día 7; si es posible, el área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito, calculada por la regla trapezoidal lineal y extrapolada al infinito, se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación: AUC∞ = AUCt + (Ct/ λz ), donde Ct es el última concentración cuantificable. No se realizó extrapolación de AUC con λz no fiable. Si el % AUC extrapolado es ≥ 25 %, no se informó el AUC∞.

Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración medible (AUCt) de azacitidina

Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el último punto de tiempo cuantificable, calculada mediante la regla trapezoidal lineal cuando las concentraciones aumentan y el método trapezoidal logarítmico cuando las concentraciones disminuyen.

Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de azacitidina

La concentración plasmática máxima observada obtenida directamente de los datos de concentración versus tiempo observados.

Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de azacitidina

Tiempo hasta la concentración plasmática máxima observada obtenido directamente de los datos de concentración observada frente al tiempo.

Fase terminal de la vida media (T1/2) de azacitidina

La semivida terminal aparente se calculó según la siguiente ecuación t½ = 0,693/λz.

Depuración plasmática total aparente (CL/F) de azacitidina

El aclaramiento plasmático total aparente (CL/F) de azacitidina se calculó como Dosis/AUC∞

Volumen aparente de distribución (Vd/F) de azacitidina

El volumen aparente de distribución, se calculó según la ecuación: Vd/F = (CL/F)/λz

Estado de transfusión de glóbulos rojos (RBC) de los participantes para los participantes que eran dependientes de transfusiones al inicio

Un participante se consideró dependiente de transfusiones al inicio del estudio si el participante recibió una o más transfusiones de glóbulos rojos durante los 56 días anteriores a la primera dosis. Durante el estudio, un participante se consideró independiente de transfusiones durante el período de tratamiento si no recibió transfusiones durante 56 días consecutivos o más (p. ej., del día 1 al 56, del día 2 al 57, etc.). En caso contrario, se consideraban dependientes de transfusiones.

El total N = 44, pero 1 participante solo puede ser dependiente o independiente al inicio para cada tipo de transfusión (es decir, total = 44: dependiente de RBC en BL = 32, independiente de RBC en BL = 12)

Estado de transfusión de glóbulos rojos (RBC) de los participantes para los participantes que eran independientes de la transfusión al inicio

Se consideró que un participante era independiente de las transfusiones de glóbulos rojos al inicio del estudio si no había recibido transfusiones de glóbulos rojos durante los 56 días anteriores a la primera dosis. Durante el estudio, un participante se consideró independiente de las transfusiones durante el período de tratamiento si no recibió transfusiones de glóbulos rojos durante 56 días consecutivos o más (p. ej., Días 1 a 56, Días 2 a 57, etc.). En caso contrario, se consideraban dependientes de transfusiones.

El total N = 44, pero 1 participante solo puede ser dependiente o independiente al inicio para cada tipo de transfusión (es decir, total = 44: dependiente de RBC en BL = 32, independiente de RBC en BL = 12)

Estado de transfusión de plaquetas de los participantes para los participantes que eran dependientes de transfusiones al inicio

Un participante se consideró dependiente de transfusiones de plaquetas al inicio del estudio si el participante recibió una o más transfusiones de plaquetas durante los 56 días anteriores a la primera dosis. Durante el estudio, un participante se consideró independiente de la transfusión de plaquetas durante el período de tratamiento si el participante no recibió transfusiones de plaquetas durante 56 días consecutivos o más (p. ej., Días 1 a 56, Días 2 a 57, etc.). En caso contrario, se consideraban dependientes de transfusión de plaquetas.

El total N = 44, pero 1 participante solo puede ser dependiente o independiente al inicio para cada tipo de transfusión (es decir, total = 44: dependiente de plaquetas en BL = 18, independiente de plaquetas en BL = 26)

Estado de transfusión de plaquetas de los participantes que eran independientes de las transfusiones al inicio

Se consideró que un participante era independiente de la transfusión de plaquetas al inicio del estudio si no había recibido transfusiones de plaquetas durante los 56 días anteriores a la primera dosis. Durante el estudio, un participante se consideró independiente de la transfusión de plaquetas durante el período de tratamiento si el participante no recibió transfusiones de plaquetas durante 56 días consecutivos o más (p. ej., Días 1 a 56, Días 2 a 57, etc.). En caso contrario, se consideraban dependientes de transfusión de plaquetas.

El total N = 44, pero 1 participante solo puede ser dependiente o independiente al inicio para cada tipo de transfusión (es decir, total = 44: dependiente de plaquetas en BL = 18, independiente de plaquetas en BL = 26)