Étude du carfilzomib dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), le petit lymphome lymphocytaire (SLL) ou la leucémie prolymphocytaire (LPL)
6 mai 2016 mis à jour par: Jennifer Woyach, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
Une étude de phase I sur le carfilzomib dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC)/le petit lymphome lymphocytaire (SLL)/la leucémie prolymphocytaire (LPL)
RAISONNEMENT:
Le carfilzomib peut arrêter la croissance des cellules cancéreuses en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire.
BUT:
Cet essai de phase I étudie les effets secondaires et la meilleure dose de carfilzomib dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) récidivante ou réfractaire, de petit lymphome lymphocytaire (SLL) ou de leucémie prolymphocytaire (LPL).
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
I. Déterminer la toxicité limitant la dose (DLT) et la dose maximale tolérée (DMT) du carfilzomib chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou réfractaire / petit lymphome lymphocytaire (SLL) et leucémie prolymphocytaire (LPL).
II. Évaluer le profil d'innocuité et de toxicité du carfilzomib dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) récidivante ou réfractaire/leucémie à petits lymphocytes (SLL)/leucémie prolymphocytaire (LPL).
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Évaluer l'efficacité du traitement par carfilzomib dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) récidivante ou réfractaire/leucémie à petits lymphocytes (SLL)/leucémie prolymphocytaire (LPL) afin de justifier les futures études de phase II.
II. Déterminer le degré et la durée de l'inhibition du protéosome cellulaire induite par le carfilzomib et sa relation avec la pharmacodynamique, la réponse et la toxicité.
III. Déterminer la pharmacocinétique (plasmatique et cellulaire) du carfilzomib et sa relation avec l'inhibition du protéosome, la pharmacodynamique, la réponse et la toxicité.IV. Examiner l'effet du carfilzomib sur les paramètres pharmacodynamiques, y compris les cytokines, les changements dans les cibles en aval, y compris NF-kappa B (liaison p50/p65 ; niveau I-kappa B, niveau P-I-kappa B, sélection des gènes cibles), p53 (niveaux nucléaires p53, liaison nucléaire de p53 et sélection de gènes cibles), protéines de stress ER et p73.
APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes de carfilzomib. Patients recevant du carfilzomib par voie intraveineuse (IV) pendant 30 minutes une fois par jour, les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16. Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 12 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
21
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Ohio
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Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
- Ohio State University Medical Center
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Patients précédemment traités avec un diagnostic de leucémie lymphoïde chronique (LLC), de petit lymphome lymphocytaire (SLL) ou de leucémie prolymphocytaire (PLL) selon les critères du NCI avec une leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC) à risque intermédiaire ou élevé (stade Rai modifié) satisfaisant au moins un des critères de maladie active nécessitant un traitement ; les patients ayant des antécédents de transformation de Richter sont éligibles s'ils présentent désormais des signes de leucémie lymphoïde chronique (LLC) uniquement, avec < 10 % de grandes cellules dans la moelle osseuse
- Splénomégalie massive ou progressive et/ou lymphadénopathie ; ou besoin de cytoréduction pour greffe de cellules souches
- Anémie (hémoglobine < 11 g/dl) ou thrombocytopénie (plaquettes < 100 x 10^9/L)
- Présence d'une perte de poids > 10 % au cours des 6 mois précédents
- Fatigue de grade 2 ou 3 NCI
- Fièvres > 100,5 °C ou sueurs nocturnes pendant plus de 2 semaines sans signe d'infection
- Lymphocytose progressive avec une augmentation > 50 % sur une période de 2 mois ou un temps de doublement prévu inférieur à 6 mois
- Clairance de la créatinine (ClCr) > 15 ml/min
- Alanine aminotransférase (ALT) < 3X limite supérieure de la normale (LSN)
- Bilirubine =< 2 fois la limite supérieure de la normale, sauf si la maladie est liée
- Plaquettes >= 20 x 10^9/L et absence de saignement actif
- Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2
- Les patients ne doivent pas avoir de cancers secondaires qui entraînent une espérance de vie de <2 ans ou qui confondraient l'évaluation de la toxicité dans cette étude
- Les patients de tous les groupes raciaux / ethniques sont éligibles pour l'étude s'ils répondent aux critères d'éligibilité décrits-
- Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
- Absence de leucémie lymphoïde chronique (LLC) précédemment traitée
- Sujet féminin enceinte ou allaitant ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, la durée de la participation à l'étude et 30 jours après la fin de l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; la confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique - gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) obtenu lors du dépistage ; le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement
- Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) chez qui l'hydratation avant le traitement serait prohibitive ; l'ICC de classe III/IV de la New York Heart Association (NYHA) est exclue
- Patients ayant reçu un traitement pour la leucémie lymphoïde chronique (LLC) dans les 2 semaines, bien que les stéroïdes palliatifs soient acceptables
- Patient incapable de donner son consentement éclairé écrit
- Échec de récupération de la toxicité d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie antérieure au grade 1
- Les patients atteints d'infections actives nécessitant un traitement antibiotique/antiviral par voie intraveineuse (IV) ne sont pas éligibles pour participer à l'étude jusqu'à la résolution de l'infection ; les patients sous antibiotiques prophylactiques ou antiviraux sont acceptables
- Patients ayant déjà pris du bortézomib
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Bras 1
Les patients reçoivent du carfilzomib IV pendant 30 minutes une fois par jour les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16.
Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 12 cures en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. La réalisation d'études pharmacologiques, pharmacodynamiques et pharmacogénomiques permet d'évaluer le mécanisme d'action du carfilzomib et également de comprendre comment la variabilité de ces différentes caractéristiques est corrélée au bénéfice clinique /réponse ainsi que la toxicité.
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Donné une perfusion IV d'une durée de 30 minutes.
Sera administré IV à une dose spécifiée en mg/m2 QDx2 par semaine pendant 3 semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16).
La première et la deuxième dose seront toujours administrées à 20 mg/m2.
Autres noms:
TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-8, IL-10 et IL-1β pré-dose, fin, 30 minutes, 2 heures, 6 heures et environ 24 heures après le début du traitement le jour 1 et 8 de traitement.
Celles-ci seront évaluées à l'aide de la méthode ELISA standard ou de la méthodologie de cytométrie en flux.
D'autres cytokines ou facteurs solubles peuvent être évalués en rapport avec la toxicité ou la réponse aux médicaments.
Une fois que 6 patients ont été examinés dans chaque groupe, les points temporels ou le nombre de cytokines examinées peuvent être modifiés pour diminuer les points temporels examinés.
Les cytokines seront examinées par un test de cytométrie en flux multiplex ou ELISA.
D'autres cytokines, chimiokines ou facteurs solubles peuvent être évalués sur des matières résiduelles non utilisées pour ces études.
Autres noms:
Sur la base de nos données préliminaires, les changements survenant in vivo pendant le traitement au carfilzomib seront déterminés et si leur apparition est corrélée à la fois à la réponse clinique et au développement de la libération de cytokines.
Ces études seront réalisées à partir de cellules LLC sélectionnées CD19 lors du dépistage, du prétraitement, 4 heures et 24 heures après le traitement les jours 1 et 8 du traitement ; évaluation en fin de traitement et au moment de la rechute (chez les patients répondeurs).
Ces études comprendront l'évaluation de NF-κB (liaison p50/p65 ; niveau I-κB, niveau P-I-κB, sélection des gènes cibles), p53 (niveaux nucléaires p53, liaison nucléaire p53 et sélection des gènes cibles), p73 et ER réponse au stress.
Western Blot standard, EMSA, RT-PCR seront effectués pour compléter ces études.
Autres noms:
L'inhibition du protéosome sur les cellules LLC sera examinée lors du dépistage, du prétraitement et du post-traitement (immédiatement après la fin du traitement) jours 1, jour de prétraitement 2, jour 3 (facultatif), jour 5 (facultatif), pré et post- 8e jour de traitement, 9e jour avant et après le traitement, 10e jour (facultatif), 12e jour (facultatif) et 15e jour (facultatif).
Autres noms:
L'ADN de la lignée germinale provenant d'un écouvillon buccal et de fibroblastes de moelle osseuse sera obtenu lors du dépistage de base pour un examen éventuel des polymorphismes SNP qui peuvent être en corrélation avec la réponse et la toxicité au traitement par carfilzomib.
L'ADN tumoral sera dérivé d'échantillons obtenus au départ pour les études de mutation p53.
Les SNP liés au métabolisme des médicaments, à la réponse ou à la toxicité du traitement, à la libération de cytokines et à la biologie tumorale peuvent être examinés.
D'autres SNP pourraient être utilisés à l'avenir.
Compte tenu du potentiel de contamination chez le receveur, l'ADN du receveur provenant d'un écouvillon buccal et/ou de la salive sera obtenu lors du dépistage de base pour l'examen des polymorphismes SNP qui peuvent être en corrélation avec la réponse, la toxicité et la pharmacocinétique.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer l'innocuité du carfilzomib en évaluant le profil de toxicité.
Délai: Jusqu'à 24 mois
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L'utilisation sûre du carfilzomib sera évaluée par :
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Jusqu'à 24 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer l'efficacité du traitement par carfilzomib dans la leucémie lymphoïde chromique (LLC) récidivante ou réfractaire/leucémie à petits lymphocytes (SLL)/leucémie prolymphocytaire (LPL)
Délai: Jusqu'à 24 mois
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L'efficacité de cette thérapie est évaluée par :
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Jusqu'à 24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Collaborateurs
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 octobre 2010
Achèvement primaire (RÉEL)
1 juillet 2014
Achèvement de l'étude (RÉEL)
1 septembre 2015
Dates d'inscription aux études
Première soumission
10 septembre 2010
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
29 septembre 2010
Première publication (ESTIMATION)
30 septembre 2010
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
9 mai 2016
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
6 mai 2016
Dernière vérification
1 mai 2016
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- OSU-09108
- NCI-2010-01884 (ENREGISTREMENT: CTRP (Clinical Trial Registration Program))
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