RO4929097 et radiothérapie du cerveau entier ou radiochirurgie stéréotaxique dans le traitement des patients atteints de métastases cérébrales du cancer du sein

Critère d'intégration:

• Les patients qui ont un cancer du sein histologiquement ou cytologiquement confirmé ou d'autres cancers (tels que le cancer du poumon, le mélanome, etc.) avec une maladie métastatique du cerveau nouvellement diagnostiquée seront éligibles pour l'étude de phase 1 uniquement, cependant, les patients qui ont des options thérapeutiques systémiques disponibles avec un bénéfice de survie démontré ne sera pas éligible ; pour la phase 2, les patientes doivent avoir un cancer du sein négatif pour les récepteurs des œstrogènes confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une maladie métastatique au cerveau nouvellement diagnostiquée
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable dans le cerveau, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins deux dimensions (diamètre le plus long et son diamètre perpendiculaire le plus long à enregistrer)
• Il n'y a pas de limite sur le type ou le nombre de traitements antérieurs, sauf qu'un traitement antérieur avec des inhibiteurs de notch n'est pas autorisé et que les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie crânienne antérieure ; les patients naïfs de traitement sont éligibles ; au moins 14 jours (2 semaines) doivent s'être écoulés depuis toute thérapie expérimentale, chimiothérapie ou radiothérapie antérieure ; les toxicités d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure doivent être passées à < grade 2 ; les patients avec des métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées qui ont reçu des schémas thérapeutiques avec une toxicité retardée bien caractérisée (par ex. la toxicité hématologique observée après la carmustine [BCNU] ou la mitomycine C) ne recevra pas de traitement expérimental tant que le patient n'aura pas récupéré de manière adéquate de toutes les toxicités liées au médicament
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) >= 70 % ; Analyse de partitionnement récursif (RPA) classe I ou II ; une petite cohorte de faisabilité de 10 patients RPA de classe III (KPS < 70 %) peut être recrutée, mais ces patients, s'ils sont recrutés, ne seront pas inclus dans l'analyse d'efficacité
• Hémoglobine >= 9g/dL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limites supérieures institutionnelles de la normale
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Le statut tumoral HER2/neu peut être positif ou négatif
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 12 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant ; avant de délivrer RO4929097, l'investigateur doit confirmer et documenter l'accord du patient à l'utilisation de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif, et confirmer la compréhension du patient du potentiel tératogène de RO4929097
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Un site tumoral (en dehors du système nerveux central) pour la biopsie à l'aiguille à des fins de recherche est préférable
• Capacité à avaler des pilules

Critère d'exclusion:

• Au moins 14 jours (2 semaines) doivent s'être écoulés depuis toute thérapie expérimentale, chimiothérapie ou radiothérapie antérieure ; les toxicités d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure doivent être passées à < grade 2
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases leptoméningées doivent être exclus de cet essai clinique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RO4929097
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®) ne sont pas éligibles
• Patients prenant des médicaments généralement acceptés par QTdrugs.org Conseil consultatif pour porter un risque de torsades de pointes, y compris les antiémétiques, ne sont pas éligibles
• Des études précliniques indiquent que RO4929097 est un substrat du CYP450 famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) et inducteur de l'activité enzymatique du CYP3A4 ; la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de RO4929097 avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 ; en outre, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; si ces patients ne peuvent pas être remplacés par des médicaments alternatifs, ils ne seront pas éligibles pour participer à cette étude
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Les patients connus pour être sérologiquement positifs pour l'hépatite A, B ou C, ou ayant des antécédents de maladie du foie, d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hyponatrémie, une hypophosphatémie ou une hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes sont exclus de cette étude
• Anomalies électrolytiques non contrôlées, y compris hypocalcémie, hypomagnésémie et hypokaliémie ; maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]), une angine de poitrine instable, des antécédents de torsades de pointes ou d'autres arythmies cardiaques importantes, une fibrillation auriculaire ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par RO4929097
• Cardiovasculaire : QTcF initial > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme)
• Les patients qui n'ont pas récupéré de toxicités de grade 2 <Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) liées à un traitement antérieur ne sont pas éligibles pour participer à cette étude
• Nécessité d'antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc