RO4929097 og strålebehandling av hele hjernen eller stereootaktisk radiokirurgi ved behandling av pasienter med hjernemetastaser fra brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter som har histologisk eller cytologisk bekreftet brystkreft eller andre kreftformer (som lungekreft, melanom, osv.) med nylig diagnostisert metastatisk sykdom i hjernen vil kun være kvalifisert for fase 1-studien, men de pasientene som har tilgjengelige systemiske terapeutiske alternativer med en demonstrert overlevelsesfordel vil ikke være kvalifisert; for fase 2 må pasienter ha histologisk eller cytologisk bekreftet østrogenreseptornegativ brystkreft med nylig diagnostisert metastatisk sykdom i hjernen
• Pasienter må ha målbar sykdom i hjernen, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst to dimensjoner (den lengste diameteren og dens lengste vinkelrett diameter som skal registreres)
• Det er ingen begrensning på type eller antall tidligere terapier, bortsett fra at tidligere terapi med notch-hemmere ikke er tillatt, og pasienter skal ikke ha mottatt tidligere kranial stråling; terapinaive pasienter er kvalifisert; minst 14 dager (2 uker) må ha gått fra tidligere eksperimentell terapi, kjemoterapi eller strålebehandling; toksisitet fra tidligere kjemoterapi eller strålebehandling bør ha gått over til < grad 2; pasienter med nylig diagnostiserte hjernemetastaser som har mottatt terapeutiske regimer med velkarakterisert, forsinket toksisitet (f. hematologisk toksisitet observert etter karmustin [BCNU] eller mitomycin C) vil ikke motta eksperimentell terapi før pasienten er tilstrekkelig restituert fra alle legemiddelrelaterte toksisiteter
• Karnofsky ytelsesstatus (KPS) >= 70 %; Rekursiv partisjonsanalyse (RPA) klasse I eller II; en liten gjennomførbarhetskohort på 10 RPA klasse III (KPS < 70 %) pasienter kan bli registrert, men disse pasientene, hvis de er påmeldt, vil ikke bli inkludert i effektanalysen
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonelle øvre normalgrenser
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Tumor HER2/neu-status kan være positiv eller negativ
• Kvinner i fertil alder og menn må bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) i løpet av studiedeltakelsen og i minst 12 måneder etter behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien og i 12 måneder etter studiedeltakelsen, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart; før utlevering av RO4929097, må etterforskeren bekrefte og dokumentere pasientens samtykke til bruk av to prevensjonsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av det teratogene potensialet til RO4929097
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Et svulststed (utenfor sentralnervesystemet) for nålebiopsi for forskningsformål er å foretrekke
• Evne til å svelge piller

Ekskluderingskriterier:

• Minst 14 dager (2 uker) må ha gått fra tidligere eksperimentell terapi, kjemoterapi eller strålebehandling; toksisitet fra tidligere kjemoterapi eller strålebehandling bør ha gått over til < grad 2
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med leptomeningeale metastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som RO4929097
• Pasienter som tar medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin®) er ikke kvalifiserte
• Pasienter som tar medisiner som er generelt akseptert av QTdrugs.org Advisory Board for å bære en risiko for torsades de pointes, inkludert antiemetika, er ikke kvalifisert
• Prekliniske studier indikerer at RO4929097 er et substrat for CYP450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) og induserer av CYP3A4 enzymaktivitet; forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 samtidig med CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; hvis slike pasienter ikke kan byttes til alternative medisiner, vil de ikke være kvalifisert til å delta i denne studien
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge tabletter
• Pasienter som er kjent for å være serologisk positive for hepatitt A, B eller C, eller som har en historie med leversykdom, andre former for hepatitt eller cirrhose er ikke kvalifisert
• Pasienter med ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd, er ekskludert fra denne studien
• Ukontrollerte elektrolyttavvik inkludert hypokalsemi, hypomagnesemi og hypokalemi; ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), ustabil angina pectoris, en historie med torsades de pointes eller andre signifikante hjertearytmier, stabil atrieflimmer, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med RO4929097
• Kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek (mann) eller QTcF > 470 msek (kvinne)
• Pasienter som ikke har blitt friske til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksisitet relatert til tidligere behandling er ikke kvalifisert til å delta i denne studien
• Et krav til antiarytmika eller andre medisiner som er kjent for å forlenge QTc