RO4929097 och strålbehandling av hela hjärnan eller stereootaktisk strålkirurgi vid behandling av patienter med hjärnmetastaser från bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter som har histologiskt eller cytologiskt bekräftad bröstcancer eller andra cancerformer (såsom lungcancer, melanom, etc) med nydiagnostiserad metastaserad sjukdom i hjärnan kommer endast att vara berättigade till Fas 1-studien, men de patienter som har tillgängliga systemiska terapeutiska alternativ med en påvisad överlevnadsförmån kommer inte att vara berättigad; för fas 2 måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad östrogenreceptornegativ bröstcancer med nydiagnostiserad metastaserande sjukdom i hjärnan
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom i hjärnan, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst två dimensioner (längsta diameter och längsta vinkelräta diameter som ska registreras)
• Det finns ingen gräns för typ eller antal tidigare terapier, förutom att tidigare terapi med notch-hämmare inte är tillåten, och patienter bör inte ha fått kranial strålning tidigare; terapinaiva patienter är berättigade; minst 14 dagar (2 veckor) måste ha förflutit från någon tidigare experimentell terapi, kemoterapi eller strålbehandling; toxicitet från tidigare kemoterapi eller strålbehandling bör ha försvunnit till < grad 2; patienter med nydiagnostiserade hjärnmetastaser som har fått terapeutiska regimer med välkarakteriserad, fördröjd toxicitet (t. hematologisk toxicitet observerad efter karmustin [BCNU] eller mitomycin C) kommer inte att få experimentell behandling förrän patienten har återhämtat sig adekvat från alla läkemedelsrelaterade toxiciteter
• Karnofsky prestandastatus (KPS) >= 70 %; Rekursiv partitioneringsanalys (RPA) klass I eller II; en liten genomförbarhetskohort av 10 RPA klass III (KPS < 70%) patienter kan inkluderas, men dessa patienter, om de är inskrivna kommer inte att inkluderas i effektanalysen
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminsyra oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Tumör HER2/neu-status kan vara positiv eller negativ
• Kvinnor i fertil ålder och män måste använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) under hela studiedeltagandet och i minst 12 månader efter behandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie och under 12 månader efter studiedeltagandet, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren; Innan RO4929097 dispenseras måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens samtycke till användningen av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta patientens förståelse av den teratogena potentialen hos RO4929097
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Ett tumörställe (utanför centrala nervsystemet) för nålbiopsi för forskningsändamål är att föredra
• Förmåga att svälja piller

Exklusions kriterier:

• Minst 14 dagar (2 veckor) måste ha förflutit från tidigare experimentell behandling, kemoterapi eller strålbehandling; toxicitet från tidigare kemoterapi eller strålbehandling bör ha försvunnit till < grad 2
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter med leptomeningeala metastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som RO4929097
• Patienter som tar mediciner med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®) är inte berättigade
• Patienter som tar mediciner som är allmänt accepterade av QTdrugs.org Advisory Board för att bära en risk för torsades de pointes, inklusive antiemetika, är inte berättigade
• Prekliniska studier indikerar att RO4929097 är ett substrat för CYP450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) och inducerare av CYP3A4 enzymaktivitet; försiktighet bör iakttas när RO4929097 ges samtidigt med CYP3A4-substrat, inducerare och/eller inhibitorer; vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4 bytas till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker; om sådana patienter inte kan bytas till alternativa mediciner kommer de inte att vara berättigade att delta i denna studie
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption; patienter måste kunna svälja tabletter
• Patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för hepatit A, B eller C, eller som har en historia av leversjukdom, andra former av hepatit eller cirros är inte berättigade
• Patienter med okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott är exkluderade från denna studie
• Okontrollerade elektrolytavvikelser inklusive hypokalcemi, hypomagnesemi och hypokalemi; okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV), instabil angina pectoris, en historia av torsades de pointes eller andra signifikanta hjärtarytmier, stabil förmaksflimmer eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; Amning ska avbrytas om mamman behandlas med RO4929097
• Kardiovaskulär: baslinje QTcF > 450 ms (man) eller QTcF > 470 ms (hona)
• Patienter som inte har återhämtat sig till < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toxicitet relaterade till tidigare behandling är inte kvalificerade att delta i denna studie
• Ett krav på antiarytmika eller andra läkemedel som är kända för att förlänga QTc