RO4929097 e radioterapia cerebral total ou radiocirurgia estereotáxica no tratamento de pacientes com metástases cerebrais de câncer de mama

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer de mama confirmado histológica ou citologicamente ou outros tipos de câncer (como câncer de pulmão, melanoma, etc.) com um benefício de sobrevivência demonstrado não serão elegíveis; para a Fase 2, os pacientes devem ter câncer de mama negativo para receptor de estrogênio confirmado histológica ou citologicamente com doença metastática recém-diagnosticada para o cérebro
• Os pacientes devem ter doença mensurável no cérebro, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos duas dimensões (maior diâmetro e seu maior diâmetro perpendicular a serem registrados)
• Não há limite para o tipo ou número de terapias anteriores, exceto que a terapia anterior com inibidores de notch não é permitida e os pacientes não devem ter recebido radiação craniana anterior; pacientes virgens de terapia são elegíveis; pelo menos 14 dias (2 semanas) devem ter decorrido de qualquer terapia experimental anterior, quimioterapia ou radioterapia; as toxicidades de quimioterapia ou radioterapia anteriores devem ser resolvidas para < grau 2; pacientes com metástases cerebrais recém-diagnosticadas que receberam regimes terapêuticos com toxicidade tardia bem caracterizada (p. toxicidade hematológica observada após carmustina [BCNU] ou mitomicina C) não receberá terapia experimental até que o paciente tenha se recuperado adequadamente de todas as toxicidades relacionadas ao medicamento
• Estado de desempenho de Karnofsky (KPS) >= 70%; Análise de Particionamento Recursivo (RPA) classe I ou II; uma pequena coorte de viabilidade de 10 pacientes RPA classe III (KPS <70%) pode ser incluída, no entanto, esses pacientes, se incluídos, não serão incluídos na análise de eficácia
• Hemoglobina >= 9g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Alanina aminotransferase (ALT) (sérico glutamato piruvato transaminase [SGPT]) = < 2,5 x limites superiores institucionais de normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• O status do tumor HER2/neu pode ser positivo ou negativo
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 12 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico responsável imediatamente; antes de dispensar RO4929097, o investigador deve confirmar e documentar a concordância do paciente com o uso de dois métodos contraceptivos, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial teratogênico de RO4929097
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• É preferível um local do tumor (fora do sistema nervoso central) para biópsia por agulha para fins de pesquisa
• Capacidade de engolir comprimidos

Critério de exclusão:

• Pelo menos 14 dias (2 semanas) devem ter decorrido desde qualquer terapia experimental anterior, quimioterapia ou radioterapia; toxicidades de quimioterapia ou radioterapia anteriores devem ter resolvido para < grau 2
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes com metástases leptomeníngeas devem ser excluídos deste ensaio clínico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a RO4929097
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®) são inelegíveis
• Pacientes que tomam medicamentos geralmente aceitos pelo QTdrugs.org Conselho Consultivo para apresentar um risco de torsades de pointes, incluindo antieméticos, são inelegíveis
• Estudos pré-clínicos indicam que RO4929097 é um substrato do CYP450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) e indutor da atividade da enzima CYP3A4; deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para hepatite A, B ou C, ou têm histórico de doença hepática, outras formas de hepatite ou cirrose são inelegíveis
• Pacientes com hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia definida como inferior ao limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação adequada de eletrólitos, são excluídos deste estudo
• Anormalidades eletrolíticas descontroladas, incluindo hipocalcemia, hipomagnesemia e hipocalemia; doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV), angina pectoris instável, história de torsades de pointes ou outras arritmias cardíacas significativas, estabilidade fibrilação atrial ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com RO4929097
• Cardiovascular: QTcF basal > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher)
• Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades de grau 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo
• Um requisito para antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc