RO4929097 и лучевая терапия всего мозга или стереотаксическая радиохирургия при лечении пациентов с метастазами рака молочной железы в головной мозг

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным раком молочной железы или другими видами рака (такими как рак легких, меланома и т. д.) с недавно диагностированным метастатическим заболеванием в головной мозг будут иметь право на участие только в исследовании фазы 1, однако те пациенты, у которых есть доступные варианты системной терапии с продемонстрированным преимуществом выживания не будет иметь права; для фазы 2 пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный эстроген-рецептор-негативный рак молочной железы с недавно диагностированным метастатическим заболеванием в головной мозг.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание головного мозга, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в двух измерениях (самый длинный диаметр и его самый длинный перпендикулярный диаметр, которые необходимо зарегистрировать).
• Нет ограничений на тип или количество предшествующих терапий, за исключением того, что предыдущая терапия ингибиторами Notch не допускается, и пациенты не должны были получать предварительное краниальное облучение; пациенты, ранее не получавшие лечения, имеют право; должно пройти не менее 14 дней (2 недель) после любой предшествующей экспериментальной терапии, химиотерапии или лучевой терапии; токсичность предшествующей химиотерапии или лучевой терапии должна была снизиться до < степени 2; пациенты с недавно диагностированными метастазами в головной мозг, получавшие терапевтические схемы с хорошо охарактеризованной отсроченной токсичностью (например, гематологическая токсичность, наблюдаемая после кармустина [BCNU] или митомицина C), не будет получать экспериментальную терапию до тех пор, пока пациент не оправится от всех токсических эффектов, связанных с лекарственными препаратами.
• статус Карновского (KPS) >= 70%; Рекурсивный анализ секционирования (RPA) класса I или II; небольшая группа из 10 пациентов класса III RPA (KPS <70%) может быть включена, однако эти пациенты, если они будут включены, не будут включены в анализ эффективности
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 2,5 x установленные верхние пределы нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Статус опухоли HER2/neu может быть положительным или отрицательным.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) в течение всего периода участия в исследовании и не менее 12 месяцев после лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 12 месяцев после участия в исследовании, пациентка должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу; перед выдачей RO4929097 исследователь должен подтвердить и задокументировать согласие пациентки на использование двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой тератогенного потенциала RO4929097.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Предпочтителен участок опухоли (вне центральной нервной системы) для пункционной биопсии в исследовательских целях.
• Способность глотать таблетки

Критерий исключения:

• После любой предшествующей экспериментальной терапии, химиотерапии или лучевой терапии должно пройти не менее 14 дней (2 недели); токсичность от предшествующей химиотерапии или лучевой терапии должна была уменьшиться до < степени 2
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с лептоменингеальными метастазами должны быть исключены из этого клинического исследования.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу RO4929097.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), в том числе варфарин натрия (Кумадин®), не подходят.
• Пациенты, принимающие лекарства, которые обычно принимаются QTdrugs.org Консультативный совет несет риск torsades de pointes, включая противорвотные средства, не соответствует требованиям
• Доклинические исследования показывают, что RO4929097 является субстратом семейства 3 CYP450, подсемейства А, полипептида 4 (CYP3A4) и индуктором активности фермента CYP3A4; следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; если такие пациенты не могут быть переведены на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать таблетки
• Пациенты с известным серологически положительным результатом на гепатиты А, В или С или имеющие в анамнезе заболевания печени, другие формы гепатита или цирроза не подходят.
• Пациенты с неконтролируемой гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гипофосфатемией или гипокалиемией, определяемой как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов, исключаются из этого исследования.
• Неконтролируемые нарушения электролитного баланса, включая гипокальциемию, гипомагниемию и гипокалиемию; неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), нестабильную стенокардию, наличие в анамнезе пируэтной тахикардии или других значительных сердечных аритмий, стабильную мерцательная аритмия или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает RO4929097
• Сердечно-сосудистые: исходный QTcF> 450 мс (мужчины) или QTcF> 470 мс (женщины)
• Пациенты, которые не выздоровели до токсичности 2 степени < Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE), связанной с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании.
• Потребность в антиаритмических средствах или других лекарствах, которые, как известно, удлиняют интервал QTc.