RO4929097 i radioterapia całego mózgu lub radiochirurgia stereotaktyczna w leczeniu pacjentów z przerzutami raka piersi do mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rakiem piersi lub innymi nowotworami (takimi jak rak płuc, czerniak itp.) z nowo zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu będą kwalifikować się tylko do badania fazy 1, jednak ci pacjenci, którzy mają dostępne opcje leczenia ogólnoustrojowego z wykazanym świadczeniem na przeżycie nie będzie się kwalifikować; w przypadku fazy 2 pacjentki muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka piersi bez obecności receptorów estrogenowych z nowo rozpoznaną chorobą przerzutową do mózgu
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w mózgu, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej dwóch wymiarach (najdłuższa średnica i najdłuższa prostopadła średnica do zarejestrowania)
• Nie ma ograniczeń co do rodzaju lub liczby wcześniejszych terapii, z wyjątkiem tego, że wcześniejsza terapia inhibitorami karbu jest niedozwolona, ​​a pacjenci nie powinni otrzymać wcześniejszej radioterapii czaszki; kwalifikują się pacjenci nieleczeni wcześniej; musi upłynąć co najmniej 14 dni (2 tygodnie) od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii eksperymentalnej, chemioterapii lub radioterapii; toksyczność wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii powinna ustąpić do stopnia <2; pacjenci z nowo rozpoznanymi przerzutami do mózgu, którzy otrzymali schematy leczenia z dobrze scharakteryzowaną, opóźnioną toksycznością (np. toksyczność hematologiczna obserwowana po karmustynie [BCNU] lub mitomycynie C) nie będzie otrzymywać leczenia eksperymentalnego, dopóki pacjent nie wyzdrowieje po wszystkich toksycznościach związanych z lekiem
• stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) >= 70%; rekurencyjna analiza partycjonowania (RPA) klasy I lub II; można włączyć niewielką kohortę wykonalności 10 pacjentów z RPA klasy III (KPS < 70%), jednak ci pacjenci, jeśli zostaną włączeni, nie zostaną uwzględnieni w analizie skuteczności
• Hemoglobina >= 9g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Status HER2/neu guza może być dodatni lub ujemny
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) przez cały czas udziału w badaniu i przez co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu lub przez 12 miesięcy po jego zakończeniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; przed wydaniem RO4929097 badacz musi potwierdzić i udokumentować zgodę pacjentki na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego RO4929097
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Preferowane jest miejsce guza (poza ośrodkowym układem nerwowym) do biopsji igłowej do celów badawczych
• Zdolność do połykania tabletek

Kryteria wyłączenia:

• Musi upłynąć co najmniej 14 dni (2 tygodnie) od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii eksperymentalnej, chemioterapii lub radioterapii; toksyczność wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii powinna ustąpić do stopnia <2
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin®), nie kwalifikują się
• Pacjenci przyjmujący leki ogólnie akceptowane przez QTdrugs.org Rady Doradczej w celu poniesienia ryzyka wystąpienia torsades de pointes, w tym środków przeciwwymiotnych, nie kwalifikują się
• Badania przedkliniczne wskazują, że RO4929097 jest substratem rodziny 3 CYP450, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) i induktorem aktywności enzymatycznej CYP3A4; należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; jeśli takich pacjentów nie można zmienić na leki alternatywne, nie będą oni kwalifikować się do udziału w tym badaniu
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C lub mają historię chorób wątroby, innych postaci zapalenia wątroby lub marskości wątroby, nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią, hipofosfatemią lub hipokaliemią zdefiniowaną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania
• Niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe, w tym hipokalcemia, hipomagnezemia i hipokaliemia; niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, torsades de pointes lub inne istotne zaburzenia rytmu serca w wywiadzie, stabilna migotanie przedsionków lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona RO4929097
• Układ sercowo-naczyniowy: wyjściowy QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 470 ms (kobiety)
• Do udziału w tym badaniu nie kwalifikują się pacjenci, u których objawy toksyczności stopnia < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 związane z wcześniejszą terapią nie powróciły
• Konieczność stosowania leków przeciwarytmicznych lub innych leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc