RO4929097 e radioterapia dell'intero cervello o radiochirurgia stereotassica nel trattamento di pazienti con metastasi cerebrali da cancro al seno

Criterio di inclusione:

• I pazienti che hanno un cancro al seno confermato istologicamente o citologicamente o altri tumori (come cancro ai polmoni, melanoma, ecc.) con malattia metastatica al cervello di nuova diagnosi saranno idonei per lo studio di Fase 1 solo, tuttavia, quei pazienti che hanno a disposizione opzioni terapeutiche sistemiche con un vantaggio di sopravvivenza dimostrato non saranno ammissibili; per la fase 2, i pazienti devono avere un carcinoma mammario negativo per il recettore degli estrogeni confermato istologicamente o citologicamente con malattia metastatica al cervello di nuova diagnosi
• I pazienti devono avere una malattia misurabile nel cervello, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno due dimensioni (diametro più lungo e diametro perpendicolare più lungo da registrare)
• Non vi è alcun limite al tipo o al numero di terapie precedenti, ad eccezione del fatto che la precedente terapia con inibitori di notch non è consentita e che i pazienti non devono aver ricevuto una precedente radioterapia cranica; i pazienti naïve alla terapia sono idonei; devono essere trascorsi almeno 14 giorni (2 settimane) da qualsiasi precedente terapia sperimentale, chemioterapia o radioterapia; le tossicità da precedente chemioterapia o radioterapia dovrebbero essersi risolte a < grado 2; pazienti con metastasi cerebrali di nuova diagnosi che hanno ricevuto regimi terapeutici con tossicità ritardata ben caratterizzata (ad es. tossicità ematologica osservata dopo carmustina [BCNU] o mitomicina C) non riceverà terapia sperimentale fino a quando il paziente non si sarà adeguatamente ripreso da tutte le tossicità correlate al farmaco
• Karnofsky performance status (KPS) >= 70%; Analisi di partizionamento ricorsivo (RPA) di classe I o II; può essere arruolata una piccola coorte di fattibilità di 10 pazienti di classe III RPA (KPS <70%), tuttavia questi pazienti, se arruolati, non saranno inclusi nell'analisi di efficacia
• Emoglobina >= 9g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) =< 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limiti superiori istituzionali del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Lo stato del tumore HER2/neu può essere positivo o negativo
• Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare due forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio e per 12 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante; prima di dispensare RO4929097, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'accordo del paziente all'uso di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione del paziente del potenziale teratogeno di RO4929097
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• È preferibile un sito del tumore (al di fuori del sistema nervoso centrale) per l'agobiopsia a scopo di ricerca
• Capacità di ingoiare pillole

Criteri di esclusione:

• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni (2 settimane) da qualsiasi precedente terapia sperimentale, chemioterapia o radioterapia; le tossicità da chemioterapia o radioterapia precedenti dovrebbero essersi risolte a < grado 2
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi leptomeningee devono essere esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®) non sono idonei
• Pazienti che assumono farmaci generalmente accettati da QTdrugs.org Advisory Board per portare un rischio di torsioni di punta, compresi gli antiemetici, non sono ammissibili
• Studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato della famiglia 3 del CYP450, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) e induttore dell'attività dell'enzima CYP3A4; si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono passare a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• I pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi per l'epatite A, B o C o che hanno una storia di malattia del fegato, altre forme di epatite o cirrosi non sono ammissibili
• I pazienti con ipocalcemia incontrollata, ipomagnesemia, iponatremia, ipofosfatemia o ipokaliemia definiti come inferiori al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio
• Anomalie elettrolitiche incontrollate tra cui ipocalcemia, ipomagnesiemia e ipokaliemia; malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]), angina pectoris instabile, anamnesi di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative, fibrillazione atriale o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097
• Cardiovascolare: QTcF basale > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine)
• I pazienti che non si sono ripresi a tossicità di grado 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) correlati alla terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio
• Un requisito per antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc