RO4929097 a radiační terapie celého mozku nebo stereotaktická radiochirurgie při léčbě pacientů s mozkovými metastázami z rakoviny prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti, kteří mají histologicky nebo cytologicky potvrzenou rakovinu prsu nebo jiné rakoviny (jako je rakovina plic, melanom atd.) s nově diagnostikovaným metastatickým onemocněním mozku, budou způsobilí pouze pro studii fáze 1, avšak ti pacienti, kteří mají dostupné systémové terapeutické možnosti s prokázaným přínosem pro přežití nebude způsobilý; pro fázi 2 musí mít pacientky histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu s negativním estrogenovým receptorem s nově diagnostikovaným metastatickým onemocněním mozku
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění mozku, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň ve dvou rozměrech (zaznamená se nejdelší průměr a nejdelší kolmý průměr)
• Neexistuje žádný limit na typ nebo počet předchozích terapií, kromě toho, že předchozí terapie inhibitory notch není povolena a pacienti by neměli být předtím ozařováni lebkou; jsou způsobilí pacienti dosud neléčení; od jakékoli předchozí experimentální terapie, chemoterapie nebo radioterapie musí uplynout alespoň 14 dní (2 týdny); toxicita z předchozí chemoterapie nebo radioterapie by měla vymizet na < stupeň 2; pacientů s nově diagnostikovanými metastázami v mozku, kteří dostávali terapeutické režimy s dobře charakterizovanou, opožděnou toxicitou (např. hematologická toxicita pozorovaná po karmustinu [BCNU] nebo mitomycinu C) nebude experimentálně léčena, dokud se pacient adekvátně nezotaví ze všech toxicit souvisejících s léky
• Stav výkonnosti podle Karnofského (KPS) >= 70 %; Rekurzivní analýza dělení (RPA) třídy I nebo II; může být zařazena malá kohorta proveditelnosti 10 pacientů RPA třídy III (KPS < 70 %), avšak tito pacienti, pokud budou zařazeni, nebudou zahrnuti do analýzy účinnosti
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Stav nádoru HER2/neu může být pozitivní nebo negativní
• Ženy ve fertilním věku a muži musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) po dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 12 měsíců po účasti ve studii, pacientka by měla okamžitě informovat ošetřujícího lékaře; před vydáním RO4929097 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat souhlas pacientky s použitím dvou antikoncepčních metod, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu RO4929097.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Místo nádoru (mimo centrální nervový systém) pro biopsii jehlou pro výzkumné účely je vhodnější
• Schopnost polykat pilulky

Kritéria vyloučení:

• Od jakékoli předchozí experimentální terapie, chemoterapie nebo radioterapie musí uplynout alespoň 14 dní (2 týdny); toxicita z předchozí chemoterapie nebo radioterapie by se měla upravit na < stupeň 2
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti s leptomeningeálními metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí.
• Pacienti užívající léky, které jsou obecně přijímány QTdrugs.org Poradní sbor nesoucí riziko torsades de pointes, včetně antiemetik, nejsou způsobilí
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem CYP450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) a induktorem aktivity enzymu CYP3A4; je třeba opatrnosti při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu A, B nebo C, nebo mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypokalcémií, hypomagnezémií, hyponatrémií, hypofosfatemií nebo hypokalémií definovanou jako nižší než spodní hranice normálu pro zařízení, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Nekontrolované abnormality elektrolytů včetně hypokalcémie, hypomagnezémie a hypokalémie; nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV), nestabilní angina pectoris, anamnéza torsades de pointes nebo jiné významné srdeční arytmie, stabilní fibrilace síní nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097
• Kardiovaskulární: výchozí QTcF > 450 ms (muži) nebo QTcF > 470 ms (ženy)
• Pacienti, kteří se neuzdravili na < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxicity 2. stupně související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí k účasti v této studii
• Požadavek na antiarytmika nebo jiné léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc