RO4929097 og strålebehandling af hele hjernen eller stereootaktisk strålekirurgi til behandling af patienter med hjernemetastaser fra brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter, der har histologisk eller cytologisk bekræftet brystkræft eller andre kræftformer (såsom lungekræft, melanom osv.) med nyligt diagnosticeret metastatisk sygdom i hjernen, vil kun være berettiget til fase 1-studiet, men de patienter, der har tilgængelige systemiske terapeutiske muligheder med en påvist overlevelsesydelse vil ikke være berettiget; for fase 2 skal patienter have histologisk eller cytologisk bekræftet østrogenreceptornegativ brystkræft med nydiagnosticeret metastatisk sygdom til hjernen
• Patienter skal have målbar sygdom i hjernen, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst to dimensioner (længste diameter og dens længste vinkelrette diameter, der skal registreres)
• Der er ingen begrænsning på type eller antal af tidligere behandlinger, bortset fra at tidligere behandling med notch-hæmmere ikke er tilladt, og patienter bør ikke have modtaget tidligere kraniestråling; terapi-naive patienter er berettigede; mindst 14 dage (2 uger) skal være forløbet fra enhver tidligere eksperimentel terapi, kemoterapi eller strålebehandling; toksicitet fra tidligere kemoterapi eller strålebehandling skulle være forsvundet til < grad 2; patienter med nyligt diagnosticerede hjernemetastaser, som har modtaget terapeutiske regimer med velkarakteriseret, forsinket toksicitet (f. hæmatologisk toksicitet observeret efter carmustin [BCNU] eller mitomycin C) vil ikke modtage eksperimentel behandling, før patienten er tilstrækkeligt restitueret fra alle lægemiddelrelaterede toksiciteter
• Karnofsky ydeevnestatus (KPS) >= 70 %; Rekursiv partitioneringsanalyse (RPA) klasse I eller II; en lille feasibility-kohorte på 10 RPA klasse III (KPS < 70%) patienter kan indrulleres, men disse patienter, hvis de er indrulleret, vil ikke blive inkluderet i effektanalysen
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionelle øvre grænser for normalen
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Tumor HER2/neu status kan være positiv eller negativ
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og én anden præventionsmetode) i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 12 måneder efter behandlingen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 12 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge; Inden udlevering af RO4929097 skal investigator bekræfte og dokumentere patientens samtykke til brugen af ​​to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af RO4929097
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Et tumorsted (uden for centralnervesystemet) til nålebiopsi til forskningsformål er at foretrække
• Evne til at sluge piller

Ekskluderingskriterier:

• Der skal være gået mindst 14 dage (2 uger) fra tidligere eksperimentel terapi, kemoterapi eller strålebehandling; toksicitet fra tidligere kemoterapi eller strålebehandling burde være forsvundet til < grad 2
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter med leptomeningeale metastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indeks, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®), er ikke kvalificerede
• Patienter, der tager medicin, der er generelt accepteret af QTdrugs.org Advisory Board til at bære en risiko for torsades de pointes, inklusive antiemetika, er ikke berettiget
• Prækliniske undersøgelser indikerer, at RO4929097 er et substrat af CYP450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) og inducerer af CYP3A4 enzymaktivitet; der bør udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; desuden bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Patienter, der er kendt for at være serologisk positive for hepatitis A, B eller C, eller som har en historie med leversygdom, andre former for hepatitis eller cirrhose er ikke kvalificerede
• Patienter med ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, på trods af tilstrækkelig elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse
• Ukontrollerede elektrolytabnormiteter, herunder hypocalcæmi, hypomagnesæmi og hypokaliæmi; ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), ustabil angina pectoris, en historie med torsades de pointes eller andre signifikante hjertearytmier, stabil atrieflimren eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097
• Kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek (mand) eller QTcF > 470 msek (kvinde)
• Patienter, der ikke er kommet sig til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse
• Et krav om antiarytmika eller anden medicin, der vides at forlænge QTc