RO4929097 en hersenbestralingstherapie of stereotactische radiochirurgie bij de behandeling van patiënten met hersenmetastasen van borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde borstkanker of andere vormen van kanker (zoals longkanker, melanoom, enz.) met nieuw gediagnosticeerde metastatische ziekte naar de hersenen komen alleen in aanmerking voor de fase 1-studie, maar patiënten die beschikbare systemische therapeutische opties hebben met een aangetoonde overlevingsuitkering komen niet in aanmerking; voor fase 2 moeten patiënten histologisch of cytologisch bevestigde oestrogeenreceptor-negatieve borstkanker hebben met nieuw gediagnosticeerde metastatische ziekte naar de hersenen
• Patiënten moeten een meetbare ziekte in de hersenen hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste twee dimensies (de langste diameter en de langste loodrechte diameter moeten worden geregistreerd).
• Er is geen limiet aan het type of het aantal eerdere therapieën, behalve dat eerdere therapie met notch-remmers niet is toegestaan ​​en dat patiënten niet eerder craniale bestraling mogen hebben gekregen; therapie-naïeve patiënten komen in aanmerking; ten minste 14 dagen (2 weken) moeten zijn verstreken sinds enige eerdere experimentele therapie, chemotherapie of radiotherapie; toxiciteiten van eerdere chemotherapie of radiotherapie zouden moeten zijn verminderd tot < graad 2; patiënten met nieuw gediagnosticeerde hersenmetastasen die therapeutische regimes hebben gekregen met goed gekarakteriseerde, vertraagde toxiciteit (bijv. hematologische toxiciteit waargenomen na carmustine [BCNU] of mitomycine C) krijgt geen experimentele therapie totdat de patiënt voldoende is hersteld van alle geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten
• Karnofsky-prestatiestatus (KPS) >= 70%; Recursive Partitioning Analysis (RPA) klasse I of II; een klein haalbaar cohort van 10 RPA klasse III (KPS < 70%) patiënten kan worden ingeschreven, maar deze patiënten zullen, indien ingeschreven, niet worden opgenomen in de werkzaamheidsanalyse
• Hemoglobine >= 9g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrenzen van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Tumor HER2/neu-status kan positief of negatief zijn
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan deze studie deelneemt en gedurende 12 maanden na deelname aan de studie, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; voordat RO4929097 wordt verstrekt, moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt instemt met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, datums van negatieve zwangerschapstest, en bevestigen dat de patiënt het teratogene potentieel van RO4929097 begrijpt
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Een tumorplaats (buiten het centrale zenuwstelsel) voor naaldbiopsie voor onderzoeksdoeleinden heeft de voorkeur
• Vermogen om pillen te slikken

Uitsluitingscriteria:

• Ten minste 14 dagen (2 weken) moeten zijn verstreken sinds enige eerdere experimentele therapie, chemotherapie of radiotherapie; toxiciteiten van eerdere chemotherapie of radiotherapie zouden moeten zijn verminderd tot < graad 2
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met leptomeningeale metastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097
• Patiënten die medicijnen gebruiken met een smalle therapeutische index die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), waaronder warfarine-natrium (Coumadin®), komen niet in aanmerking
• Patiënten die medicijnen gebruiken die algemeen worden geaccepteerd door QTdrugs.org Adviesraad voor risico op torsades de pointes, inclusief anti-emetica, komen niet in aanmerking
• Preklinische onderzoeken geven aan dat RO4929097 een substraat is van CYP450-familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) en inductor van CYP3A4-enzymactiviteit; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor hepatitis A, B of C, of ​​een voorgeschiedenis hebben van leverziekte, andere vormen van hepatitis of cirrose komen niet in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie
• Ongecontroleerde elektrolytenafwijkingen waaronder hypocalciëmie, hypomagnesiëmie en hypokaliëmie; ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV), onstabiele angina pectoris, een voorgeschiedenis van torsades de pointes of andere significante hartritmestoornissen, stabiele boezemfibrilleren, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met RO4929097
• Cardiovasculair: baseline QTcF > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk)
• Patiënten die niet zijn hersteld tot <Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Een vereiste voor antiaritmica of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze QTc verlengen