RO4929097 y radioterapia de todo el cerebro o radiocirugía estereotáctica en el tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama

Criterios de inclusión:

• Los pacientes con cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente u otros tipos de cáncer (como cáncer de pulmón, melanoma, etc.) con enfermedad metastásica en el cerebro recién diagnosticada serán elegibles para el estudio de Fase 1 únicamente, sin embargo, aquellos pacientes que tengan opciones terapéuticas sistémicas disponibles con un beneficio de supervivencia demostrado no serán elegibles; para la Fase 2, los pacientes deben tener cáncer de mama con receptor de estrógeno negativo confirmado histológica o citológicamente con enfermedad metastásica en el cerebro recién diagnosticada
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible en el cerebro, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos dos dimensiones (diámetro más largo y su diámetro perpendicular más largo que se registrará)
• No hay límite en el tipo o número de terapias previas, excepto que no se permite la terapia previa con inhibidores de muesca y los pacientes no deben haber recibido radiación craneal previa; los pacientes sin tratamiento previo son elegibles; deben haber transcurrido al menos 14 días (2 semanas) desde cualquier terapia experimental previa, quimioterapia o radioterapia; las toxicidades de la quimioterapia o la radioterapia previas deberían haberse resuelto a < grado 2; pacientes con metástasis cerebrales recién diagnosticadas que han recibido regímenes terapéuticos con toxicidad retardada bien caracterizada (p. toxicidad hematológica observada después de carmustina [BCNU] o mitomicina C) no recibirá terapia experimental hasta que el paciente se haya recuperado adecuadamente de todas las toxicidades relacionadas con el fármaco
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) >= 70 %; Análisis de partición recursiva (RPA) clase I o II; se puede inscribir una pequeña cohorte de viabilidad de 10 pacientes RPA clase III (KPS < 70 %), sin embargo, estos pacientes, si se inscriben, no se incluirán en el análisis de eficacia
• Hemoglobina >= 9g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límites superiores institucionales de normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• El estado de HER2/neu del tumor puede ser positivo o negativo
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) durante la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después del tratamiento; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 12 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato; antes de dispensar RO4929097, el investigador debe confirmar y documentar el acuerdo de la paciente con el uso de dos métodos anticonceptivos, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que la paciente comprende el potencial teratogénico de RO4929097
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Es preferible un sitio del tumor (fuera del sistema nervioso central) para la biopsia con aguja con fines de investigación.
• Capacidad para tragar pastillas.

Criterio de exclusión:

• Deben haber transcurrido al menos 14 días (2 semanas) desde cualquier terapia experimental previa, quimioterapia o radioterapia; las toxicidades de la quimioterapia o la radioterapia previa deben haberse resuelto a < grado 2
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis leptomeníngeas deben ser excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles
• Pacientes que toman medicamentos generalmente aceptados por QTdrugs.org Consejo Asesor para llevar un riesgo de torsades de pointes, incluidos los antieméticos, no son elegibles
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es un sustrato de CYP450 familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) e inductor de la actividad de la enzima CYP3A4; se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• Los pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para la hepatitis A, B o C, o que tienen antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis no son elegibles.
• Se excluyen de este estudio los pacientes con hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• Anomalías electrolíticas no controladas que incluyen hipocalcemia, hipomagnesemia e hipopotasemia; enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]), angina de pecho inestable, antecedentes de torsades de pointes u otras arritmias cardíacas significativas, fibrilación auricular o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con RO4929097
• Cardiovascular: QTcF inicial > 450 ms (hombre) o QTcF > 470 ms (mujer)
• Los pacientes que no se han recuperado de toxicidades de grado 2 de < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas con la terapia anterior no son elegibles para participar en este estudio
• Requerimiento de antiarrítmicos u otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc