Sélumétinib et cetuximab dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides réfractaires

Critère d'intégration:

• Dans les cohortes d'escalade de dose : Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces ; l'histologie peut être basée soit sur la tumeur primitive, soit sur les métastases
• Dans la cohorte d'expansion MTD : les patients doivent avoir un cancer colorectal métastatique mutant K-RAS prouvé par biopsie qui a progressé avec au moins 2 thérapies standard antérieures ; Le statut de mutation K-RAS doit être vérifié par un laboratoire certifié CLIA (REMARQUE : les patients colorectaux inscrits pendant la phase d'escalade de dose n'ont pas besoin d'être mutants K-RAS pour être éligibles)
• Les patients doivent avoir au moins 4 semaines depuis la chimiothérapie précédente, 6 semaines si le dernier régime comprenait des nitrosureas ou de la mitomycine C ; la radiothérapie préalable est autorisée tant que la radiothérapie a été terminée 4 semaines avant le traitement de l'étude et pas plus de 35 % de la moelle irradiée
• Statut de performance ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (AST et ALT =< 5,0 X limite supérieure institutionnelle de la normale seront autorisés si des métastases hépatiques sont présentes)
• Créatinine =< 1,5 X limite supérieure de l'établissement de la clairance de la créatinine normale OU >= 45 mL/min/1,73 m^2, tel que calculé par la formule de Cockroft-Gault, pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Les patients peuvent avoir déjà reçu du cetuximab
• Les effets de l'AZD6244 sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que les inhibiteurs de petites molécules de kinase ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée dans l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception acceptables comprennent les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés (qui doivent tous être associés à des méthodes contraceptives de barrière), certains DIU, l'abstinence sexuelle et le partenaire vasectomisé ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients avec des métastases cérébrales qui ont été traités et stables pendant 2 mois seront éligibles pour cette étude
• Les sujets sous traitement anticoagulant avec HBPM et warfarine sont éligibles ; les sujets recevant à la fois de la warfarine et de l'AZD6244 devraient faire l'objet d'une surveillance PT/INR plus fréquente

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie ou une hormonothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas rétablis (=< grade 1) d'événements indésirables dus à des agents administrés pendant plus de 4 semaines plus tôt
• Traitement concomitant avec un agent expérimental autre que le ou les agents expérimentaux utilisés dans cette étude OU traitement dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude avec tout agent ou dispositif expérimental
• Incapacité à récupérer complètement (à en juger par l'investigateur) d'interventions chirurgicales antérieures
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à AZD6244 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Les patients prenant des doses élevées (plus que la dose quotidienne recommandée) de vitamine E seront exclus ; les patients peuvent interrompre l'utilisation de la vitamine E à forte dose avant l'entrée dans l'étude pour être considérés comme éligibles
• Toute condition (par exemple, une maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale ou un besoin d'alimentation IV, des procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou un ulcère peptique actif) qui altère leur capacité à avaler et à retenir les capsules AZD6244
• Les patients atteints d'un syndrome de malabsorption, d'une maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale ou d'une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle sont exclus ; les sujets atteints de colite ulcéreuse, de maladie inflammatoire de l'intestin ou d'occlusion partielle ou complète de l'intestin grêle sont également exclus
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une cardiomyopathie antérieure, une FEVG < 50 %, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque (c.-à-d. fibrillation auriculaire), ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'AZD6244 est un inhibiteur de kinase à petite molécule avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AZD6244, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD6244 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'AZD6244 ; en outre, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Les patients qui sont sérologiquement positifs pour l'hépatite B ou C, ou qui ont des antécédents de maladie du foie, d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose ne sont pas éligibles
• Utilisation d'inducteurs et/ou d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 ou 3A4 (par exemple, mais sans s'y limiter, le kétoconazole, la rifampicine, l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine (TAO), le voriconazole, le pamplemousse ou jus de pamplemousse, rifabutine, rifapentine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) n'est pas autorisé pendant l'étude ou dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude