Selumetinib e Cetuximab nel trattamento di pazienti con tumori solidi refrattari

Criterio di inclusione:

• Nelle coorti di aumento della dose: i pazienti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci; l'istologia può essere basata sul tumore primario o sulle metastasi
• Nella coorte di espansione MTD: i pazienti devono avere un carcinoma del colon-retto metastatico mutante K-RAS comprovato dalla biopsia che è progredito con almeno 2 precedenti terapie standard; Lo stato della mutazione K-RAS deve essere verificato da un laboratorio certificato CLIA (NOTA: i pazienti colorettali arruolati durante la porzione di aumento della dose non devono essere mutanti K-RAS per essere idonei)
• I pazienti devono essere trascorsi almeno 4 settimane dalla chemioterapia precedente, 6 settimane se l'ultimo regime includeva nitrosuree o mitomicina C; la radiazione precedente è consentita purché la radiazione sia stata completata 4 settimane prima del trattamento in studio e non più del 35% del midollo irradiato
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite superiore istituzionale normale (AST e ALT =< 5,0 X limite superiore istituzionale normale saranno consentiti se sono presenti metastasi epatiche)
• Creatinina =< 1,5 X limite superiore normale dell'istituto OPPURE clearance della creatinina >= 45 mL/min/1,73 m^2, come calcolato dalla formula di Cockroft-Gault, per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• I pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza cetuximab
• Gli effetti di AZD6244 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori delle chinasi a piccole molecole così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio e per 16 settimane dopo l'ultimo dose del trattamento in studio. I metodi accettabili di controllo delle nascite includono impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati (che devono essere tutti combinati con metodi contraccettivi di barriera), alcuni IUD, astinenza sessuale e partner vasectomizzato; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti con metastasi cerebrali che sono stati trattati e stabili per 2 mesi saranno idonei per questo studio
• Sono idonei i soggetti sottoposti a terapia anticoagulante con EBPM e warfarin; i soggetti che ricevono sia warfarin che AZD6244 dovrebbero essere sottoposti a un monitoraggio PT/INR più frequente

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, radioterapia o terapia ormonale entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi (=< grado 1) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati per più di 4 settimane prima
• Trattamento concomitante con un agente sperimentale diverso dall'agente/i sperimentale/i utilizzato/i in questo studio OPPURE trattamento entro 4 settimane dall'ingresso nello studio con qualsiasi agente/i o dispositivo/i sperimentale/i
• Mancato recupero completo (come giudicato dallo sperimentatore) da precedenti procedure chirurgiche
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AZD6244 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Saranno esclusi i pazienti che assumono dosi elevate (più della dose giornaliera raccomandata) di vitamina E; i pazienti possono interrompere l'uso di alte dosi di vitamina E prima dell'ingresso nello studio per essere considerati idonei
• Qualsiasi condizione (ad es. malattia del tratto gastrointestinale che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale o la necessità di alimentazione EV, procedure chirurgiche precedenti che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva) che comprometta la loro capacità di deglutire e trattenere le capsule di AZD6244
• Sono esclusi i pazienti con sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue; sono esclusi anche i soggetti con colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale o ostruzione parziale o completa dell'intestino tenue
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, precedente cardiomiopatia, LVEF <50%, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (es. fibrillazione atriale), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZD6244 è un inibitore della chinasi a piccola molecola con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD6244, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD6244; questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con AZD6244; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• I pazienti che sono sierologicamente positivi per l'epatite B o C, o hanno una storia di malattia del fegato, altre forme di epatite o cirrosi non sono ammissibili
• Uso di potenti induttori e/o inibitori del CYP1A2 o 3A4 (ad esempio, ma non limitato a, ketoconazolo, rifampicina, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), voriconazolo, pompelmo o succo di pompelmo, rifabutina, rifapentina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) non è consentito durante lo studio o nei 7 giorni precedenti l'iscrizione allo studio