Selumetinib y cetuximab en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos refractarios

Criterios de inclusión:

• En las cohortes de aumento de dosis: Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas; la histología puede basarse en el tumor primario o en las metástasis
• En la cohorte de expansión de MTD: Los pacientes deben tener cáncer colorrectal metastásico mutante K-RAS comprobado por biopsia que haya progresado en al menos 2 terapias estándar previas; El estado de mutación de K-RAS debe ser verificado por un laboratorio certificado por CLIA (NOTA: los pacientes colorrectales inscritos durante la porción de aumento de dosis no necesitan ser mutantes de K-RAS para ser elegibles)
• Los pacientes deben tener al menos 4 semanas desde la quimioterapia anterior, 6 semanas si el último régimen incluía nitrosureas o mitomicina C; se permite la radiación previa siempre que la radiación se haya completado 4 semanas antes del tratamiento del estudio y no se haya irradiado más del 35 % de la médula
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X límite superior institucional de la normalidad (AST y ALT =< 5,0 X límite superior institucional de la normalidad se permitirán si hay metástasis hepáticas)
• Creatinina =< 1,5 X límite superior normal de la institución O aclaramiento de creatinina >= 45 ml/min/1,73 m^2, calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault, para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Los pacientes pueden haber recibido cetuximab anteriormente
• Se desconocen los efectos de AZD6244 en el feto humano en desarrollo; Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la cinasa de molécula pequeña, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio y durante las 16 semanas posteriores al último dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados (que deben combinarse con métodos anticonceptivos de barrera), algunos DIU, abstinencia sexual y pareja vasectomizada; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes con metástasis cerebrales que han sido tratados y estables durante 2 meses serán elegibles para este estudio.
• Los sujetos que reciben terapia anticoagulante con HBPM y warfarina son elegibles; los sujetos que reciben tanto warfarina como AZD6244 deben someterse a controles de PT/INR más frecuentes

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o terapia hormonal dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado (=< grado 1) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados durante más de 4 semanas más temprano
• Tratamiento simultáneo con un agente en investigación que no sean los agentes en investigación utilizados en este estudio O tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio con cualquier agente o dispositivo en investigación
• Fracaso en la recuperación total (según lo juzgado por el investigador) de procedimientos quirúrgicos previos
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD6244 u otros agentes utilizados en el estudio
• Se excluirán los pacientes que tomen dosis altas (más de la dosis diaria recomendada) de vitamina E; los pacientes pueden suspender el uso de dosis altas de vitamina E antes de ingresar al estudio para ser considerados elegibles
• Cualquier condición (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en la incapacidad para tomar medicamentos orales o la necesidad de alimentación por vía intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa) que perjudique su capacidad para tragar y retener las cápsulas de AZD6244
• Se excluyen los pacientes con síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado; También se excluyen los sujetos con colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción parcial o completa del intestino delgado.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, miocardiopatía previa, FEVI < 50 %, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (es decir, fibrilación auricular), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD6244 es un inhibidor de la quinasa de molécula pequeña con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD6244, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD6244; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD6244; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Los pacientes con serología positiva para hepatitis B o C, o con antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis no son elegibles.
• Uso de inductores y/o inhibidores potentes de CYP1A2 o 3A4 (por ejemplo, entre otros, ketoconazol, rifampicina, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), voriconazol, pomelo o jugo de toronja, rifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y St. John's Wort) mientras esté en el estudio o dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio