Selumetinibe e Cetuximabe no tratamento de pacientes com tumores sólidos refratários

Critério de inclusão:

• Nas coortes de escalonamento de dose: Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes; a histologia pode ser baseada no tumor primário ou nas metástases
• Na coorte de expansão MTD: os pacientes devem ter câncer colorretal metastático mutante K-RAS comprovado por biópsia que progrediu em pelo menos 2 terapias padrão anteriores; O status da mutação de K-RAS deve ser verificado por um laboratório certificado pela CLIA (OBSERVAÇÃO: pacientes colorretais inscritos durante a porção de escalonamento de dose não precisam ser mutantes de K-RAS para serem elegíveis)
• Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas desde a quimioterapia anterior, 6 semanas se o último regime incluiu nitrosureias ou mitomicina C; a radiação prévia é permitida desde que a radiação tenha sido concluída 4 semanas antes do tratamento do estudo e não mais do que 35% da medula irradiada
• Status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite superior institucional do normal (AST e ALT =< 5,0 X limite superior institucional do normal serão permitidos se houver metástases hepáticas)
• Creatinina =< 1,5 X limite superior normal da instituição OU depuração de creatinina >= 45 mL/min/1,73 m^2, calculado pela fórmula de Cockroft-Gault, para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Os pacientes podem ter recebido cetuximabe anteriormente
• Os efeitos do AZD6244 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque os inibidores de quinase de pequena molécula, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e por 16 semanas após o último dose do tratamento do estudo. Os métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados (que devem ser todos combinados com métodos contraceptivos de barreira), alguns DIUs, abstinência sexual e parceiro vasectomizado; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Pacientes com metástases cerebrais que foram tratados e estáveis ​​por 2 meses serão elegíveis para este estudo
• Indivíduos submetidos a terapia anticoagulante com HBPM e varfarina são elegíveis; indivíduos recebendo varfarina e AZD6244 devem ter monitoramento de PT/INR mais frequente

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, radioterapia ou terapia hormonal dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram (=<grau 1) de eventos adversos devido a agentes administrados por mais de 4 semanas mais cedo
• Tratamento concomitante com um agente experimental diferente do(s) agente(s) experimental(is) usado(s) neste estudo OU tratamento dentro de 4 semanas após a entrada no estudo com qualquer agente(s) experimental(is) ou dispositivo(s)
• Falha na recuperação total (conforme julgado pelo investigador) de procedimentos cirúrgicos anteriores
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AZD6244 ou a outros agentes usados ​​no estudo
• Serão excluídos pacientes em uso de altas doses (mais do que a dose diária recomendada) de vitamina E; os pacientes podem interromper o uso de altas doses de vitamina E antes da entrada no estudo para serem considerados elegíveis
• Qualquer condição (por exemplo, doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção ou úlcera péptica ativa) que prejudique a capacidade de engolir e reter cápsulas de AZD6244
• Pacientes com síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado são excluídos; indivíduos com colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal ou obstrução parcial ou completa do intestino delgado também são excluídos
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, cardiomiopatia prévia, FEVE < 50%, angina pectoris instável, arritmia cardíaca (i.e. fibrilação atrial) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o AZD6244 é um inibidor de quinase de molécula pequena com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD6244, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD6244; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AZD6244; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Pacientes sorologicamente positivos para hepatite B ou C, ou com histórico de doença hepática, outras formas de hepatite ou cirrose não são elegíveis
• Uso de indutores e/ou inibidores fortes de CYP1A2 ou 3A4 (por exemplo, mas não limitado a, cetoconazol, rifampicina, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), voriconazol, toranja ou suco de toranja, rifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João) não é permitido durante o estudo ou dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo