Selumetinib en Cetuximab bij de behandeling van patiënten met refractaire solide tumoren

Inclusiecriteria:

• In de cohorten met dosisescalatie: Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn; histologie kan gebaseerd zijn op de primaire tumor of op metastasen
• In het MTD-expansiecohort: Patiënten moeten door biopsie bewezen K-RAS-mutant, gemetastaseerde colorectale kanker hebben die is gevorderd op ten minste 2 eerdere standaardtherapieën; K-RAS-mutatiestatus moet worden geverifieerd door een CLIA-gecertificeerd laboratorium (OPMERKING: colorectale patiënten die zijn ingeschreven tijdens het dosisescalatiegedeelte hoeven geen K-RAS-mutant te zijn om in aanmerking te komen)
• Patiënten moeten ten minste 4 weken geleden zijn sinds eerdere chemotherapie, 6 weken als het laatste regime nitrosureas of mitomycine C omvatte; eerdere bestraling is toegestaan ​​zolang de bestraling 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling is voltooid en niet meer dan 35% van het beenmerg is bestraald
• ECOG prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionele bovengrens van normaal (AST en ALT =< 5,0 X institutionele bovengrens van normaal zijn toegestaan ​​als levermetastasen aanwezig zijn)
• Creatinine =< 1,5 X instelling bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 45 ml/min/1,73 m^2, zoals berekend met de formule van Cockroft-Gault, voor patiënten met een creatininespiegel boven de institutionele norm
• Patiënten hebben mogelijk eerder cetuximab gekregen
• De effecten van AZD6244 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden en omdat bekend is dat zowel kleinmoleculaire kinaseremmers als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voordat ze aan het onderzoek beginnen en gedurende 16 weken na de laatste dosis studiebehandeling. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva (die allemaal moeten worden gecombineerd met barrièremethoden voor anticonceptie), sommige spiraaltjes, seksuele onthouding en een gesteriliseerde partner; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Patiënten met hersenmetastasen die 2 maanden behandeld en stabiel zijn, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Personen die antistollingstherapie ondergaan met LMWH en warfarine komen in aanmerking; proefpersonen die zowel warfarine als AZD6244 krijgen, moeten vaker PT/INR-monitoring krijgen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, radiotherapie of hormonale therapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld (=< graad 1) van bijwerkingen als gevolg van middelen die langer dan 4 weken zijn toegediend eerder
• Gelijktijdige behandeling met een ander onderzoeksmiddel dan het/de onderzoeksmiddel(en) die in dit onderzoek zijn gebruikt OF behandeling binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek met (een) onderzoeksmiddel(en) of hulpmiddel(en)
• Niet volledig herstellen (zoals beoordeeld door de onderzoeker) van eerdere chirurgische ingrepen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD6244 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten die hoge doses (meer dan de aanbevolen dagelijkse dosis) vitamine E gebruiken, worden uitgesloten; patiënten kunnen stoppen met het gebruik van hoge doses vitamine E voordat ze aan de studie beginnen om in aanmerking te komen
• Elke aandoening (bijv. ziekte van het maagdarmkanaal die resulteert in het onvermogen om orale medicatie in te nemen of een vereiste voor IV-voeding, eerdere chirurgische procedures die de absorptie beïnvloeden, of actieve maagzweerziekte) die hun vermogen om AZD6244-capsules door te slikken en vast te houden aantast
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom, een ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm zijn uitgesloten; patiënten met colitis ulcerosa, inflammatoire darmziekte of een gedeeltelijke of volledige dunnedarmobstructie zijn ook uitgesloten
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, eerdere cardiomyopathie, LVEF < 50%, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen (d.w.z. boezemfibrilleren), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat AZD6244 een kinaseremmer met een klein molecuul is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD6244, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD6244; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AZD6244; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Patiënten die serologisch positief zijn voor Hepatitis B of C, of ​​een voorgeschiedenis hebben van leverziekte, andere vormen van hepatitis of cirrose komen niet in aanmerking
• Gebruik van sterke CYP1A2- of 3A4-inductoren en/of -remmers (bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot, ketoconazol, rifampicine, atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine (TAO), voriconazol, grapefruit of pompelmoessap, rifabutine, rifapentine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) is niet toegestaan ​​tijdens de studie of binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving