Selumetinib och Cetuximab vid behandling av patienter med refraktära fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• I dosökningskohorterna: Patienterna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva; histologi kan baseras på antingen den primära tumören eller metastaser
• I MTD-expansionskohorten: Patienter måste ha biopsibeprövad K-RAS mutant, metastaserad kolorektal cancer som har utvecklats på minst 2 tidigare standardterapier; K-RAS-mutationsstatus måste verifieras av ett CLIA-certifierat laboratorium (OBS: kolorektala patienter som registrerats under dosökningsdelen behöver inte vara K-RAS-mutanter för att vara berättigade)
• Patienterna måste vara minst 4 veckor sedan tidigare kemoterapi, 6 veckor om den senaste kuren inkluderade nitroureas eller mitomycin C; tidigare strålning är tillåten så länge som strålningen avslutades 4 veckor före studiebehandlingen och inte mer än 35 % av märgen bestrålades
• ECOG-prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns (ASAT och ALT =< 5,0 X institutionell övre normalgräns kommer att tillåtas om levermetastaser finns)
• Kreatinin =< 1,5 X institutionens övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2, beräknat med Cockroft-Gaults formel, för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala
• Patienter kan ha fått cetuximab tidigare
• Effekterna av AZD6244 på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom småmolekylära kinashämmare såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart och under 16 veckor efter den senaste dos av studiebehandling. Acceptabla metoder för preventivmedel inkluderar implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade orala preventivmedel (som alla måste kombineras med barriärmetoder för preventivmedel), vissa spiraler, sexuell avhållsamhet och vasektomerad partner; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienter med hjärnmetastaser som har behandlats och stabila i 2 månader kommer att vara berättigade till denna studie
• Försökspersoner som genomgår antikoagulationsbehandling med LMWH och warfarin är berättigade; försökspersoner som får både warfarin och AZD6244 bör ha mer frekvent PT/INR-övervakning

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi, strålbehandling eller hormonbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig (=< grad 1) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Samtidig behandling med ett annat försöksmedel än det eller de undersökningsmedel som används i denna studie ELLER behandling inom 4 veckor efter det att studien påbörjats med eventuella undersökningsmedel eller anordningar.
• Underlåtenhet att återhämta sig helt (enligt utredarens bedömning) från tidigare kirurgiska ingrepp
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AZD6244 eller andra medel som används i studien
• Patienter som tar höga doser (mer än rekommenderad daglig dos) av vitamin E kommer att uteslutas; patienter kan avbryta användningen av högdos vitamin E innan studiestarten för att anses kvalificerade
• Alla tillstånd (t.ex. sjukdom i mag-tarmkanalen som resulterar i oförmåga att ta oral medicin eller ett krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller aktiv magsår) som försämrar deras förmåga att svälja och behålla AZD6244-kapslar
• Patienter med malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av mage eller tunntarm är uteslutna; personer med ulcerös kolit, inflammatorisk tarmsjukdom eller en partiell eller fullständig tunntarmsobstruktion är också uteslutna
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, tidigare kardiomyopati, LVEF < 50 %, instabil angina pectoris, hjärtarytmi (dvs. förmaksflimmer), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom AZD6244 är en liten molekyl kinashämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med AZD6244, bör amning avbrytas om mamman behandlas med AZD6244; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med AZD6244; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Patienter som är serologiskt positiva för hepatit B eller C, eller som har en historia av leversjukdom, andra former av hepatit eller cirros är inte berättigade
• Användning av starka CYP1A2- eller 3A4-inducerare och/eller hämmare (till exempel, men inte begränsat till, ketokonazol, rifampicin, atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin, troleandomycin), grapefruit eller grapefruktjuice, rifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) är inte tillåtet under studier eller inom 7 dagar före studieregistrering