Selumetinib og Cetuximab i behandling av pasienter med refraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

• I doseøkningskohortene: Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og for hvilke standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive; histologi kan være basert på enten den primære svulsten eller metastaser
• I MTD-ekspansjonskohorten: Pasienter må ha biopsibevist K-RAS-mutant, metastatisk kolorektal kreft som har utviklet seg på minst 2 tidligere standardbehandlinger; K-RAS-mutasjonsstatus må verifiseres av et CLIA-sertifisert laboratorium (MERK: kolorektale pasienter som er registrert under doseeskaleringsdelen trenger ikke å være K-RAS-mutant for å være kvalifisert)
• Pasientene må være minst 4 uker siden tidligere kjemoterapi, 6 uker hvis siste kur inkluderte nitrosureas eller mitomycin C; tidligere stråling er tillatt så lenge strålingen ble fullført 4 uker før studiebehandlingen og ikke mer enn 35 % av margen ble bestrålt
• ECOG-ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institusjonell øvre normalgrense (AST og ALT =< 5,0 X institusjonell øvre normalgrense vil være tillatt dersom levermetastaser er tilstede)
• Kreatinin =< 1,5 X øvre grense for normal institusjon ELLER kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2, som beregnet med Cockroft-Gault-formelen, for pasienter med kreatininnivåer over institusjonelt normalt
• Pasienter kan ha mottatt cetuximab tidligere
• Effekten av AZD6244 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi småmolekylære kinasehemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart og i 16 uker etter siste dose studiebehandling. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer implantater, injiserbare midler, kombinerte orale prevensjonsmidler (som alle må kombineres med barriereprevensjonsmetoder), noen spiraler, seksuell avholdenhet og vasektomisert partner; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter med hjernemetastaser som har blitt behandlet og stabile i 2 måneder vil være kvalifisert for denne studien
• Personer som gjennomgår antikoagulasjonsbehandling med LMWH og warfarin er kvalifisert; forsøkspersoner som får både warfarin og AZD6244 bør ha hyppigere PT/INR-overvåking

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, strålebehandling eller hormonbehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg (=< grad 1) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker Tidligere
• Samtidig behandling med et undersøkelsesmiddel som ikke er undersøkelsesmiddelet som ble brukt i denne studien ELLER behandling innen 4 uker etter at undersøkelsen startet med undersøkelsesmiddel(er) eller utstyr(er)
• Unnlatelse av å komme seg fullstendig (som bedømt av etterforskeren) fra tidligere kirurgiske prosedyrer
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AZD6244 eller andre midler brukt i studien
• Pasienter som tar høye doser (mer enn anbefalt daglig dose) av vitamin E vil bli ekskludert; Pasienter kan slutte å bruke høydose vitamin E før studiestart for å bli vurdert som kvalifisert
• Enhver tilstand (f.eks. sykdom i mage-tarmkanalen som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner eller behov for IV-ernæring, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller aktiv magesårsykdom) som svekker deres evne til å svelge og beholde AZD6244-kapsler
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon eller reseksjon av mage eller tynntarm er ekskludert; personer med ulcerøs kolitt, inflammatorisk tarmsykdom eller en delvis eller fullstendig tynntarmobstruksjon er også ekskludert
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, tidligere kardiomyopati, LVEF < 50 %, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (dvs. atrieflimmer), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AZD6244 er en liten molekyl kinasehemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med AZD6244, bør amming avbrytes hvis moren behandles med AZD6244; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med AZD6244; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Pasienter som er serologisk positive for hepatitt B eller C, eller har en historie med leversykdom, andre former for hepatitt eller cirrhose, er ikke kvalifiserte
• Bruk av sterke CYP1A2- eller 3A4-induktorer og/eller -hemmere (for eksempel, men ikke begrenset til, ketokonazol, rifampicin, atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin (TAOleandomycin), grapefruit eller grapefruktjuice, rifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital og johannesurt) er ikke tillatt mens du studerer eller innen 7 dager før studieregistrering