Selumetinib a cetuximab v léčbě pacientů s refrakterními solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• V kohortách s eskalací dávky: Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná; histologie může být založena buď na primárním nádoru nebo na metastázách
• V expanzní kohortě MTD: Pacienti musí mít biopsii prokázanou mutantu K-RAS, metastatický kolorektální karcinom, který progredoval alespoň po 2 předchozích standardních terapiích; Stav mutace K-RAS musí být ověřen laboratoří s certifikací CLIA (POZNÁMKA: kolorektální pacienti zařazení během části s eskalací dávky nemusí být mutantní K-RAS, aby byli způsobilí)
• Pacienti musí být alespoň 4 týdny od předchozí chemoterapie, 6 týdnů, pokud poslední režim zahrnoval nitrosmočoviny nebo mitomycin C; předchozí ozařování je povoleno, pokud bylo ozařování dokončeno 4 týdny před studijní léčbou a nebylo ozářeno více než 35 % kostní dřeně
• Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu (AST a ALT =< 5,0 násobek ústavní horní hranice normálu bude povoleno, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálního stavu v zařízení NEBO clearance kreatininu >= 45 ml/min/1,73 m^2, vypočteno podle Cockroft-Gaultova vzorce, pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Pacienti mohli dříve dostávat cetuximab
• Účinky AZD6244 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory kináz s malou molekulou a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie a po dobu 16 týdnů po poslední studii. dávka studijní léčby. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují implantáty, injekce, kombinované orální antikoncepce (které musí být všechny kombinovány s bariérovými metodami antikoncepce), některá nitroděložní tělíska, sexuální abstinence a vasektomie partnera; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti s mozkovými metastázami, kteří byli léčeni a stabilní po dobu 2 měsíců, budou způsobilí pro tuto studii
• Subjekty podstupující antikoagulační terapii LMWH a warfarinem jsou způsobilé; jedinci užívající warfarin i AZD6244 by měli mít častější monitorování PT/INR

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii nebo hormonální terapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se neuzdravili (=< stupeň 1) z nežádoucích účinků způsobených látkami podávanými déle než 4 týdny dříve
• Souběžná léčba jiným zkoumaným činidlem než zkoumaným činidlem použitým v této studii NEBO léčba do 4 týdnů od vstupu do studie jakýmkoliv hodnoceným činidlem nebo zařízením (zařízeními)
• Selhání úplného zotavení (podle posouzení zkoušejícího) po předchozích chirurgických zákrocích
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD6244 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Pacienti užívající vysoké dávky (více než doporučená denní dávka) vitaminu E budou vyloučeni; pacienti mohou přerušit užívání vysokých dávek vitaminu E před vstupem do studie, aby byli považováni za způsobilé
• Jakýkoli stav (např. onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky nebo požadavek na IV výživu, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed), který zhoršuje jejich schopnost polykat a uchovávat tobolky AZD6244
• Pacienti s malabsorpčním syndromem, onemocněním významně ovlivňujícím gastrointestinální funkce nebo resekcí žaludku či tenkého střeva jsou vyloučeni; jedinci s ulcerózní kolitidou, zánětlivým onemocněním střev nebo částečnou nebo úplnou obstrukcí tenkého střeva jsou také vyloučeni
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, předchozí kardiomyopatie, LVEF < 50 %, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie (tj. fibrilace síní), nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD6244 je malomolekulární inhibitor kinázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky AZD6244, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD6244; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s AZD6244; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Pacienti, kteří jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu B nebo C nebo mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• Použití silných induktorů a/nebo inhibitorů CYP1A2 nebo 3A4 (například, ale bez omezení na ně, ketokonazol, rifampicin, atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, TAtroleandomycin, grapeandomycin nebo grapefruitový džus, rifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) není během studie nebo do 7 dnů před zápisem do studie povolena