Selumetinib og Cetuximab til behandling af patienter med refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

• I dosiseskaleringskohorterne: Patienterne skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilke standardkurative eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive; histologi kan være baseret på enten den primære tumor eller metastaser
• I MTD-ekspansionskohorten: Patienter skal have biopsidokumenteret K-RAS-mutant, metastatisk kolorektal cancer, der har udviklet sig på mindst 2 tidligere standardbehandlinger; K-RAS mutationsstatus skal verificeres af et CLIA-certificeret laboratorium (BEMÆRK: kolorektale patienter, der er tilmeldt under dosiseskaleringsdelen, behøver ikke at være K-RAS mutant for at være berettiget)
• Patienterne skal være mindst 4 uger siden tidligere kemoterapi, 6 uger, hvis den sidste behandling omfattede nitrosureas eller mitomycin C; forudgående stråling er tilladt, så længe strålingen var afsluttet 4 uger før undersøgelsesbehandlingen og højst 35 % af marven blev bestrålet
• ECOG ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse (AST og ALT =< 5,0 X institutionel øvre normalgrænse vil være tilladt, hvis levermetastaser er til stede)
• Kreatinin =< 1,5 X institutions øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2, som beregnet ved Cockroft-Gault-formlen, for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale
• Patienter kan tidligere have fået cetuximab
• Virkningerne af AZD6244 på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund, og fordi småmolekylære kinasehæmmere såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention inden studiestart og i 16 uger efter den sidste dosis af studiebehandling. Acceptable metoder til prævention omfatter implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler (som alle skal kombineres med barriere-præventionsmetoder), nogle spiraler, seksuel afholdenhed og vasektomiseret partner; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter med hjernemetastaser, der er blevet behandlet og stabile i 2 måneder, vil være berettiget til denne undersøgelse
• Forsøgspersoner, der gennemgår anti-koagulationsbehandling med LMWH og warfarin, er kvalificerede; forsøgspersoner, der får både warfarin og AZD6244, bør have hyppigere PT/INR-overvågning

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi, strålebehandling eller hormonbehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig (=< grad 1) fra bivirkninger på grund af midler administreret i mere end 4 uger tidligere
• Samtidig behandling med et andet forsøgsmiddel end det eller de forsøgsmidler, der er brugt i denne undersøgelse ELLER behandling inden for 4 uger efter undersøgelsens start med et eller flere forsøgsmidler eller udstyr(er)
• Manglende genopretning (som vurderet af investigator) fra tidligere kirurgiske procedurer
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD6244 eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der tager høje doser (mere end den anbefalede daglige dosis) af vitamin E vil blive udelukket; patienter kan ophøre med at bruge højdosis E-vitamin før studiestart for at blive betragtet som kvalificerede
• Enhver tilstand (f.eks. mave-tarmkanalens sygdom, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin eller et behov for IV alimentation, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen eller aktiv mavesår), der forringer deres evne til at sluge og tilbageholde AZD6244-kapsler
• Patienter med malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af mave eller tyndtarm er udelukket; forsøgspersoner med colitis ulcerosa, inflammatorisk tarmsygdom eller en delvis eller fuldstændig tyndtarmsobstruktion er også udelukket
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, tidligere kardiomyopati, LVEF < 50 %, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (dvs. atrieflimren), eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD6244 er en lille molekyle kinasehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD6244, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AZD6244; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD6244; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Patienter, der er serologisk positive for hepatitis B eller C, eller som har en historie med leversygdom, andre former for hepatitis eller skrumpelever er udelukket
• Anvendelse af stærke CYP1A2- eller 3A4-inducere og/eller -hæmmere (for eksempel, men ikke begrænset til, ketoconazol, rifampicin, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandomycin, grapefruit, telithromycin (TAOlean) eller grapefrugtjuice, rifabutin, rifapentin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) er ikke tilladt, mens du er på studiet eller inden for 7 dage før studietilmelding