Селуметиниб и цетуксимаб в лечении пациентов с рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

• В когортах с повышением дозы: пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны; гистология может основываться либо на первичной опухоли, либо на метастазах
• В расширенной когорте MTD: пациенты должны иметь подтвержденный биопсией мутантный K-RAS метастатический колоректальный рак, который прогрессировал по крайней мере на фоне двух предшествующих стандартных терапий; Статус мутации K-RAS должен быть подтвержден лабораторией, сертифицированной CLIA (ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с колоректальным заболеванием, зарегистрированные в рамках этапа повышения дозы, не обязательно должны быть мутантными по K-RAS, чтобы иметь право на участие)
• Пациентам должно быть не менее 4 недель после предшествующей химиотерапии, 6 недель, если последняя схема включала нитрозомочевину или митомицин С; предварительное облучение разрешено, если облучение было завершено за 4 недели до исследуемого лечения и облучено не более 35% костного мозга.
• Статус производительности ECOG = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• АСТ (SGOT) / АЛТ (SGPT) = < 2,5 X верхний предел нормы учреждения (АСТ и ALT = < 5,0 X верхний предел нормы учреждения будут разрешены, если присутствуют метастазы в печени)
• Креатинин = < 1,5 X верхний предел нормы учреждения ИЛИ клиренс креатинина > = 45 мл/мин/1,73 m^2, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Пациенты, возможно, ранее получали цетуксимаб.
• Воздействие AZD6244 на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что низкомолекулярные ингибиторы киназы, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и в течение 16 недель после последнего исследования. дозы исследуемого препарата. Приемлемые методы контроля рождаемости включают имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы (все они должны сочетаться с барьерными методами контрацепции), некоторые ВМС, половое воздержание и вазэктомию партнера; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты с метастазами в головной мозг, прошедшие лечение и стабильные в течение 2 месяцев, будут иметь право на участие в этом исследовании.
• Субъекты, проходящие антикоагулянтную терапию НМГ и варфарином, имеют право; субъекты, получающие одновременно варфарин и AZD6244, должны чаще контролировать ПВ/МНО.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, лучевую терапию или гормональную терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не выздоровел (=< степени 1) от побочных эффектов, вызванных агентами, вводимыми более 4 недель. ранее
• Параллельное лечение исследуемым агентом, отличным от исследуемого агента (агентов), используемых в этом исследовании, ИЛИ лечение в течение 4 недель после включения в исследование любым исследуемым агентом (агентами) или устройством (устройствами)
• Неспособность полностью восстановиться (по оценке исследователя) после предшествующих хирургических вмешательств.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными AZD6244 по химическому или биологическому составу или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты, принимающие высокие дозы (больше рекомендуемой суточной дозы) витамина Е, будут исключены; пациенты могут прекратить использование высоких доз витамина Е до включения в исследование, чтобы считаться подходящими
• Любое состояние (например, заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности принимать пероральные лекарства или потребность в внутривенном питании, предшествующие хирургические процедуры, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва), которое ухудшает их способность глотать и удерживать капсулы AZD6244.
• Исключаются пациенты с синдромом мальабсорбции, заболеваниями, значительно влияющими на функцию желудочно-кишечного тракта, или с резекцией желудка или тонкой кишки; субъекты с язвенным колитом, воспалительным заболеванием кишечника или частичной или полной тонкокишечной непроходимостью также исключаются
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, предшествующую кардиомиопатию, ФВ ЛЖ < 50%, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию (т. мерцательная аритмия) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AZD6244 представляет собой низкомолекулярный ингибитор киназы с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD6244, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD6244; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с AZD6244; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты с серологически положительными результатами на гепатит B или C или имеющие в анамнезе заболевания печени, другие формы гепатита или цирроза не подходят.
• Использование сильных индукторов и/или ингибиторов CYP1A2 или 3A4 (например, но не ограничиваясь ими, кетоконазол, рифампицин, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин (ТАО), вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок, рифабутин, рифапентин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) не разрешены во время исследования или в течение 7 дней до включения в исследование