Selumetinib und Cetuximab bei der Behandlung von Patienten mit refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• In den Dosiseskalationskohorten: Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die kurative oder palliative Standardmaßnahmen nicht existieren oder nicht mehr wirksam sind; Die Histologie kann entweder auf dem Primärtumor oder auf Metastasen basieren
• In der MTD-Expansionskohorte: Die Patienten müssen einen durch Biopsie nachgewiesenen metastasierten Darmkrebs mit K-RAS-Mutation haben, der unter mindestens 2 vorherigen Standardtherapien fortgeschritten ist; Der K-RAS-Mutationsstatus muss von einem CLIA-zertifizierten Labor verifiziert werden (HINWEIS: Kolorektale Patienten, die während des Dosiseskalationsabschnitts aufgenommen werden, müssen keine K-RAS-Mutante sein, um geeignet zu sein)
• Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen seit einer vorherigen Chemotherapie zurückliegen, 6 Wochen, wenn das letzte Regime Nitroharnstoffe oder Mitomycin C umfasste; Eine vorherige Bestrahlung ist zulässig, solange die Bestrahlung 4 Wochen vor der Studienbehandlung abgeschlossen wurde und nicht mehr als 35 % des Knochenmarks bestrahlt wurden
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (AST und ALT = < 5,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts sind zulässig, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Kreatinin =< 1,5 X Obergrenze der Institution des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 45 ml/min/1,73 m^2, berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel, für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor Cetuximab erhalten
• Die Auswirkungen von AZD6244 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil niedermolekulare Kinase-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt und für 16 Wochen nach dem letzten eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden Dosis der Studienbehandlung. Zu den akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung gehören Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva (die alle mit Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung kombiniert werden müssen), einige Spiralen, sexuelle Abstinenz und vasektomierte Partner; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Patienten mit Hirnmetastasen, die behandelt wurden und seit 2 Monaten stabil sind, kommen für diese Studie infrage
• Probanden, die sich einer Antikoagulationstherapie mit LMWH und Warfarin unterziehen, sind geeignet; Patienten, die sowohl Warfarin als auch AZD6244 erhalten, sollten eine häufigere PT/INR-Überwachung erhalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Hormontherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von den Nebenwirkungen erholt haben (=< Grad 1), die auf eine mehr als 4-wöchige Verabreichung von Wirkstoffen zurückzuführen sind früher
• Gleichzeitige Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat als den in dieser Studie verwendeten Prüfpräparaten ODER Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt mit einem oder mehreren Prüfpräparaten oder -geräten
• Unfähigkeit, sich vollständig (wie vom Prüfarzt beurteilt) von früheren chirurgischen Eingriffen zu erholen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD6244 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Patienten, die hohe Dosen (mehr als die empfohlene Tagesdosis) von Vitamin E einnehmen, werden ausgeschlossen; Patienten können die Anwendung von hochdosiertem Vitamin E vor Studieneintritt abbrechen, um als geeignet angesehen zu werden
• Jeder Zustand (z. B. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die dazu führen, dass keine oralen Medikamente eingenommen werden können oder eine intravenöse Ernährung erforderlich ist, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder aktive Magengeschwüre), die ihre Fähigkeit beeinträchtigen, AZD6244-Kapseln zu schlucken und zu behalten
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom, einer Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder einer Resektion des Magens oder Dünndarms sind ausgeschlossen; Patienten mit Colitis ulcerosa, entzündlichen Darmerkrankungen oder einem teilweisen oder vollständigen Dünndarmverschluss sind ebenfalls ausgeschlossen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, frühere Kardiomyopathie, LVEF < 50 %, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (d. h. Vorhofflimmern) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD6244 ein niedermolekularer Kinase-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; da nach der Behandlung der Mutter mit AZD6244 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD6244 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit AZD6244 nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Patienten, die serologisch positiv auf Hepatitis B oder C sind oder eine Vorgeschichte von Lebererkrankungen, anderen Formen von Hepatitis oder Zirrhose haben, sind nicht förderfähig
• Verwendung starker CYP1A2- oder 3A4-Induktoren und/oder -Inhibitoren (zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Ketoconazol, Rifampicin, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin (TAO), Voriconazol, Grapefruit). oder Grapefruitsaft, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) ist während der Studie oder innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschreibung nicht erlaubt