Selumetynib i cetuksymab w leczeniu pacjentów z opornymi na leczenie guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• W kohortach zwiększania dawki: Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzone nowotwory złośliwe z przerzutami lub nienadające się do resekcji, w przypadku których standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub są już nieskuteczne; Histologia może opierać się albo na guzie pierwotnym, albo na przerzutach
• W kohorcie z ekspansją MTD: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego biopsją raka jelita grubego z mutacją K-RAS z przerzutami, u którego nastąpiła progresja po co najmniej 2 wcześniejszych standardowych terapiach; Status mutacji K-RAS musi zostać zweryfikowany przez laboratorium certyfikowane przez CLIA (UWAGA: pacjenci z rakiem jelita grubego włączeni podczas części dotyczącej zwiększania dawki nie muszą mieć mutacji K-RAS, aby kwalifikować się)
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 4 tygodnie od poprzedniej chemioterapii, 6 tygodni, jeśli ostatni schemat obejmował nitrozomoczniki lub mitomycynę C; wcześniejsze napromieniowanie jest dozwolone, o ile napromieniowanie zostało zakończone 4 tygodnie przed badanym leczeniem i nie więcej niż 35% napromienionego szpiku
• Stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X górna granica normy w danej placówce (AspAT i ALT =< 5,0 X górna granica normy w placówce jest dozwolona, ​​jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Kreatynina =< 1,5 X górna granica normy w placówce LUB klirens kreatyniny >= 45 ml/min/1,73 m^2, obliczone za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta, dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej cetuksymab
• Wpływ AZD6244 na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania i przez 16 tygodni po ostatnim dawka badanego leku. Dopuszczalne metody kontroli urodzeń obejmują implanty, wstrzyknięcia, złożone doustne środki antykoncepcyjne (wszystkie muszą być łączone z mechanicznymi metodami antykoncepcji), niektóre wkładki domaciczne, abstynencję seksualną i wazektomię u partnera; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy byli leczeni i stabilni przez 2 miesiące, będą kwalifikować się do tego badania
• Kwalifikują się pacjenci poddawani terapii przeciwkrzepliwej LMWH i warfaryną; osoby otrzymujące zarówno warfarynę, jak i AZD6244 powinny częściej monitorować PT/INR

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię lub terapię hormonalną w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli (=< stopień 1) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podawanymi przez ponad 4 tygodnie wcześniej
• Jednoczesne leczenie badanym środkiem innym niż badany środek(i) zastosowany(e) w tym badaniu LUB leczenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania jakimkolwiek badanym środkiem(ami) lub urządzeniem(ami)
• Brak pełnego powrotu do zdrowia (w ocenie badacza) po wcześniejszych zabiegach chirurgicznych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AZD6244 lub innych środków stosowanych w badaniu
• Pacjenci przyjmujący duże dawki (więcej niż zalecana dzienna dawka) witaminy E będą wykluczeni; pacjenci mogą przerwać stosowanie dużych dawek witaminy E przed włączeniem do badania, aby zostać uznanymi za kwalifikujących się
• Każdy stan (np. choroba przewodu pokarmowego powodująca niemożność przyjmowania leków doustnych lub konieczność żywienia dożylnego, wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie lub czynna choroba wrzodowa), które upośledzają zdolność połykania i zatrzymywania kapsułek AZD6244
• Wykluczeni są pacjenci z zespołem złego wchłaniania, chorobą istotnie upośledzającą funkcje przewodu pokarmowego lub po resekcji żołądka lub jelita cienkiego; wykluczeni są również pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą zapalną jelit lub częściową lub całkowitą niedrożnością jelita cienkiego
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, wcześniejsza kardiomiopatia, LVEF < 50%, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca (tj. migotanie przedsionków) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ AZD6244 jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki AZD6244, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AZD6244; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z AZD6244; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci, którzy są serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C lub mają historię chorób wątroby, innych postaci zapalenia wątroby lub marskości wątroby, nie kwalifikują się
• Stosowanie silnych induktorów i (lub) inhibitorów CYP1A2 lub 3A4 (na przykład między innymi ketokonazol, ryfampicyna, atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna (TAO), worykonazol, grejpfrut lub soku grejpfrutowego, ryfabutyny, ryfapentyny, fenytoiny, karbamazepiny, fenobarbitalu i ziela dziurawca) jest zabronione podczas badania lub w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania