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Perte osseuse et reconstitution immunitaire dans le VIH/SIDA (BLIR-HIV) (BLIR-HIV)

21 juin 2018 mis à jour par: Ighovwerha Ofotokun, Emory University
Avec l'âge croissant des personnes vivant avec le VIH/SIDA, l'ostéoporose induite par l'âge est susceptible d'être aggravée par le VIH/SIDA et la perte osseuse associée au HAART. Mécaniquement, les ostéoclastes des cellules responsables de la résorption osseuse se forment sous l'influence de l'activateur clé du récepteur des cytokines ostéoclastogènes du ligand du facteur nucléaire kappa-Β (RANKL). Les activités ostéoclastogènes et prorésorptives de RANKL sont modérées par son récepteur leurre physiologique, l'ostéoprotégérine (OPG). Un déséquilibre du rapport RANKL/OPG altère la résorption osseuse ostéoclastique et conduit à l'ostéoporose. Les lymphocytes T et B activés sont une source majeure de RANKL, tandis que les lymphocytes B physiologiques normaux sont une source majeure d'OPG. Les lymphocytes T régulent la production d'OPG par les lymphocytes B. Ainsi, les modifications du système immunitaire induites par le VIH/SIDA et/ou par le HAART pourraient affecter la production de RANKL et d'OPG des lymphocytes B et des lymphocytes T. En effet, les données de notre groupe montrent que dans un modèle animal du VIH/SIDA, le rat transgénique VIH-1, le développement de l'ostéoporose est récapitulé comme observé chez les patients infectés par le VIH, et la production d'OPG et de RANKL des lymphocytes B est simultanément régulée à la baisse. et régulées respectivement. En outre, les données préliminaires chez les sujets infectés par le VIH suggèrent une augmentation aiguë spectaculaire de la résorption osseuse après l'initiation du HAART qui culmine à 12 semaines puis décline. Sur la base de ces résultats, les chercheurs émettent l'hypothèse que la perte osseuse associée au HAART est entraînée par la reconstitution immunitaire. Parce que cet effet du HAART est d'une ampleur dramatique mais de courte durée, les chercheurs proposent d'appliquer un agent anti-résorptif (acide zolédronique, reclast®) pour épargner spécifiquement les patients de ces dommages osseux dramatiques mais aigus.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Dans un essai randomisé prospectif, en aveugle, contrôlé par placebo, des sujets infectés par le VIH naïfs de traitement et commençant un HAART seront assignés à HAART + acide zolédronique ou HAART + placebo. L'évaluation en série des taux sériques de marqueurs osseux, de l'expression cellulaire d'OPG / RANKL et d'autres cytokines, des marqueurs d'activation immunitaire cellulaire, des hormones de régulation osseuse sérique et de la densité minérale osseuse (DMO) par analyse d'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA) sera entrepris à des moments prédéfinis de la ligne de base jusqu'à la semaine 144 du HAART.

Dans l'analyse principale, les modifications du taux sérique de télopeptide C-terminal (CTx), de la DMO et de l'expression cellulaire d'OPG/RANKL de la ligne de base à la semaine 24 seront quantifiées puis comparées entre les bras de traitement. De plus, l'impact de l'administration d'acide zolédronique sur ces covariables sera évalué à différents moments de l'étude. La relation entre l'expression d'OPG/RANKL, l'activation immunitaire, les niveaux hormonaux régulant les os sériques et le renouvellement osseux sera évaluée.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

63

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30308
        • Grady Infectious Diseases Clinic (Ponce Center)

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

30 ans à 50 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Infection par le VIH-1, telle que documentée par tout test sérologique agréé et confirmée par un Western blot ou par un ARN VIH-1 plasmatique positif effectué par tout laboratoire disposant d'une certification CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
  2. Répond aux critères cliniques du Grady Infectious Disease Program (IDP) pour l'initiation du traitement antirétroviral, et le sujet et son fournisseur sont d'accord pour que le sujet initie le traitement avec un régime composé d'atazanavir (ATV)/ritonavir (RTV) + emtricitabine (FTC)/ténofovir ( TDF) dans le cadre de sa prise en charge routinière du VIH.
  3. Hommes et femmes ambulatoires âgés de ≥ 30 ans ≤ 50 ans.
  4. Capacité et volonté du sujet ou du tuteur/représentant légal de donner un consentement éclairé écrit.
  5. Naïf de traitement antirétroviral (ARV) (défini comme ≤ 10 jours de traitement antirétroviral (ART) à tout moment avant l'entrée).
  6. Dépistage de l'ARN du VIH-1 ≥ 1 000 copies/mL obtenus dans les 90 jours précédant l'entrée à l'étude par tout test approuvé par la FDA pour quantifier l'ARN du VIH-1 dans tout laboratoire disposant d'une certification CLIA.

  7. Valeurs de laboratoire obtenues dans les 90 jours précédant l'entrée à l'étude.

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL
    • Numération plaquettaire ≥ 40 000/mm3
    • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline ≥ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine totale ≥ 2,5 x LSN
    • Calcium ≥ 8,0 mg/dL
    • Niveau de vitamine D sérique ≥ 12ng/mL
    • Clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 50 ml/min, estimée par l'équation de Cockcroft-Gault.

  8. Absence d'antécédents de troubles immunologiques ou osseux actifs non liés au VIH tels que :

    • Greffe de moelle osseuse ou d'organe
    • Maladie inflammatoire de l'intestin (colite ulcéreuse, maladie de Crohn)
    • Myélome multiple
    • Ostéogenèse imparfaite
    • Ostéomalacie
    • Ostéosarcome
    • La maladie de Paget
    • Ostéoporose post-ménopausique
    • Polyarthrite rhumatoïde
    • Le lupus érythémateux disséminé
    • Troubles thyroïdiens (hyper/hypothyroïdie)

  9. Exigences en matière de contraception

    1. Sujets féminins de potentiel reproducteur :

      Les sujets féminins en âge de procréer, qui participent à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse, doivent accepter d'utiliser au moins une méthode de contraception fiable lors de leur participation à l'étude. Les méthodes de contraception acceptables comprennent :

      • Préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide
      • Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide
      • Dispositif intra-utérin (DIU)
      • Contraceptif à base d'hormones (doit contenir ≥ 35 mcg d'éthinylestradiol)
    2. Sujets féminins qui n'ont pas de potentiel de reproduction.

Critère d'exclusion:

  1. Grossesse ou allaitement
  2. Preuve physique ou biochimique ou antécédents médicaux de malignité.
  3. Prend actuellement (au cours des 8 dernières semaines) un médicament ayant une influence connue sur le système immunitaire ou squelettique (par ex. thérapie de modulation immunitaire, glucocorticoïdes, hormones stéroïdes, autres bisphosphonates).
  4. Ostéoporose définie par un T-score <-2,5 au niveau de la hanche ou de la colonne vertébrale, ou antécédent de fracture ostéoporotique.
  5. Utilisation antérieure ou actuelle d'acide zolédronique (reclast®)
  6. Procédure dentaire invasive récente (au cours des 6 derniers mois) ou planifiée (au cours des 6 prochains mois).
  7. Allergie/sensibilité connue pour étudier des médicaments ou leurs formulations ou des produits médicamenteux dérivés de cellules de mammifères.
  8. Toute condition qui, de l'avis des investigateurs, compromettrait la capacité du sujet à participer à l'étude.
  9. Maladie grave nécessitant un traitement systémique et/ou une hospitalisation jusqu'à ce que le sujet termine le traitement ou soit cliniquement stable sous traitement, de l'avis des investigateurs, pendant au moins 7 jours avant l'entrée dans l'étude.
  10. Exigence pour tous les médicaments actuels qui sont interdits avec les médicaments à l'étude. Les médicaments interdits doivent être interrompus au moins 30 jours avant l'entrée.
  11. Emprisonnement actuel ou incarcération involontaire dans un établissement médical pour maladie psychiatrique ou physique.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Acide zolédronique
Les sujets de ce bras recevront 5 milligrammes (mg) par 100 millilitres (mL) de solution d'acide zolédronique perfusé par voie intraveineuse pendant 15 à 30 minutes sous la supervision du personnel de l'étude.
Médicament: Acide zolédronique
  1. Une dose unique de reclast contenant 5 mg/100 ml de solution d'acide zolédronique prête à perfuser administrée en 15 à 30 minutes.
  2. Une dose unique de placebo contenant 220 mg de mannitol et 24 mg de citrate de sodium dans une solution prête à infuser de 100 ml, administrée en 15 à 30 minutes.
Autres noms:
  • Reclast
Comparateur placebo: Placebo
Les sujets du bras placebo recevront un placebo contenant 220 mg de mannitol et 24 mg de citrate de sodium dans une solution prête à infuser de 100 mL administrée par voie intraveineuse pendant 15 à 30 minutes sous la supervision du personnel de l'étude.
Médicament: Acide zolédronique
  1. Une dose unique de reclast contenant 5 mg/100 ml de solution d'acide zolédronique prête à perfuser administrée en 15 à 30 minutes.
  2. Une dose unique de placebo contenant 220 mg de mannitol et 24 mg de citrate de sodium dans une solution prête à infuser de 100 ml, administrée en 15 à 30 minutes.
Autres noms:
  • Reclast

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Moyennes ajustées à la ligne de base pour les niveaux de télopeptide C-terminal de collagène (CTx)
Délai: Baseline, Semaine 12 à Semaine 144
Les taux sériques de télopeptide C-terminal du collagène (CTx) jusqu'à la semaine 144 ont été examinés en évaluant les moyennes ajustées au départ. La moyenne CTx ajustée au départ est définie comme la valeur de réponse prédite obtenue en ajustant l'équation de régression pour chaque bras de traitement à la valeur de départ moyenne pour les 2 bras de traitement. Les moyennes ajustées ont été estimées à l'aide d'une analyse de covariance à chaque visite clinique programmée. Le résultat attendu est que les individus infectés par le VIH présenteront des indices accrus de résorption osseuse (CTx) en raison d'une diminution de la densité minérale osseuse (DMO). Des valeurs CTx plus basses indiquent un meilleur maintien de la densité minérale osseuse.
Baseline, Semaine 12 à Semaine 144

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Moyennes d'ostéocalcine ajustées à la ligne de base
Délai: Ligne de base, semaine 144
L'ostéocalcine a été évaluée pour examiner l'effet inhibiteur d'une dose unique d'acide zolédronique sur les changements associés au HAART dans les marqueurs du remodelage osseux. L'ostéocalcine est libérée de l'os pendant la résorption et des niveaux plus élevés dans le système circulatoire indiquent une augmentation du renouvellement osseux. On s'attend à ce que les personnes infectées par le VIH aient une résorption osseuse accrue. La moyenne d'ostéocalcine ajustée à la ligne de base est définie comme la valeur de réponse prédite obtenue en ajustant l'équation de régression pour chaque bras de traitement à la valeur de base moyenne pour les 2 bras de traitement. Les moyennes ajustées ont été estimées à l'aide d'une analyse de covariance lors de la visite à la clinique de la semaine 144. Les moyennes ajustées au départ de l'ostéocalcine à la semaine 144 sont présentées.
Ligne de base, semaine 144

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Moyennes ajustées à la ligne de base de l'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA)
Délai: Ligne de base, semaine 144
Le développement de l'ostéoporose a été évalué en examinant la densité minérale osseuse (DMO) par analyse DXA. Les moyennes ajustées à la ligne de base des scores Z des analyses DXA sont présentées pour le rachis lombaire (L1-L4), la hanche gauche et le col du fémur. La DMO moyenne ajustée au départ est définie comme la valeur de réponse prédite obtenue en ajustant l'équation de régression pour chaque bras de traitement à la valeur de départ moyenne pour les 2 bras de traitement. Les moyennes ajustées ont été estimées à l'aide d'une analyse de covariance lors de la visite à la clinique de la semaine 144. Les scores Z de densité osseuse indiquent à quel point une personne est proche de la moyenne (ajustée en fonction de l'âge, de la race et du sexe). Un score Z de 0 signifie que la valeur correspond à celle de la personne moyenne. Les valeurs de score Z inférieures à 0 indiquent une densité osseuse inférieure à la moyenne, tandis que les valeurs supérieures à 0 indiquent une densité osseuse supérieure à celle d'une personne moyenne.
Ligne de base, semaine 144

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Emory University

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Mervyn N Weitzmann, PhD, Emory University

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 janvier 2011

Achèvement primaire (Réel)

13 avril 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

13 avril 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 octobre 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

25 octobre 2010

Première publication (Estimation)

26 octobre 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

26 juin 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 juin 2018

Dernière vérification

1 mai 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB00038739
  • BLIR-HIV (Autre identifiant: Other)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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