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Knochenschwund und Immunrekonstitution bei HIV/AIDS (BLIR-HIV) (BLIR-HIV)

21. Juni 2018 aktualisiert von: Ighovwerha Ofotokun, Emory University
Da Menschen mit HIV/AIDS immer älter werden, wird die altersbedingte Osteoporose wahrscheinlich durch HIV/AIDS und HAART-bedingten Knochenschwund verstärkt. Mechanistisch gesehen bilden sich Osteoklasten, die für die Knochenresorption verantwortlichen Zellen, unter dem Einfluss des wichtigsten osteoklastogenen Zytokinrezeptoraktivators des Kernfaktor-Kappa-Β-Liganden (RANKL). Die osteoklastogenen und proresorptiven Aktivitäten von RANKL werden durch seinen physiologischen Lockrezeptor Osteoprotegerin (OPG) moderiert. Ein Ungleichgewicht im Verhältnis von RANKL zu OPG verändert die osteoklastische Knochenresorption und führt zu Osteoporose. Aktivierte T- und B-Zellen sind eine Hauptquelle für RANKL, während normale physiologische B-Zellen eine Hauptquelle für OPG sind. T-Zellen regulieren die Produktion von OPG durch B-Zellen. Somit könnten durch HIV/AIDS und/oder HAART induzierte Veränderungen im Immunsystem die RANKL- und OPG-Produktion von B-Zellen und T-Zellen beeinflussen. Tatsächlich zeigen Daten unserer Gruppe, dass in einem Tiermodell für HIV/AIDS, der HIV-1-transgenen Ratte, die Entwicklung von Osteoporose wiederholt wird, wie sie bei HIV-infizierten Patienten beobachtet wird, und dass die B-Zell-OPG- und RANKL-Produktion gleichzeitig herunterreguliert wird bzw. hochreguliert. Darüber hinaus deuten vorläufige Daten bei HIV-infizierten Probanden auf einen dramatischen akuten Anstieg der Knochenresorption nach HAART-Einleitung hin, der nach 12 Wochen seinen Höhepunkt erreicht und dann abnimmt. Basierend auf diesen Erkenntnissen gehen die Forscher davon aus, dass der mit HAART verbundene Knochenverlust durch die Rekonstitution des Immunsystems verursacht wird. Da dieser Effekt von HAART von dramatischem Ausmaß, aber von kurzer Dauer ist, schlagen die Forscher vor, ein antiresorptives Mittel (Zoledronsäure, reclast®) anzuwenden, um Patienten gezielt vor diesem dramatischen, aber akuten Knochenschaden zu bewahren.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

In einer prospektiven, verblindeten, placebokontrollierten, randomisierten Studie werden behandlungsnaive HIV-infizierte Probanden, die mit HAART beginnen, entweder HAART + Zoledronsäure oder HAART + Placebo zugewiesen. Die serielle Beurteilung der Serumspiegel von Knochenmarkern, der zellulären Expression von OPG/RANKL und anderen Zytokinen, zellulären Immunaktivierungsmarkern, knochenregulierenden Hormonen im Serum und Knochenmineraldichte (BMD) mittels Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) wird durchgeführt werden zu vordefinierten Zeitpunkten vom Ausgangswert bis zur 144. HAART-Woche durchgeführt.

In der Primäranalyse werden Veränderungen des C-terminalen Telopeptidspiegels (CTx) im Serum, der BMD und der zellulären OPG/RANKL-Expression vom Ausgangswert bis Woche 24 quantifiziert und anschließend zwischen den Behandlungsarmen verglichen. Darüber hinaus wird der Einfluss der Verabreichung von Zoledronsäure auf diese Kovariaten zu verschiedenen Studienzeitpunkten bewertet. Der Zusammenhang zwischen OPG/RANKL-Expression, Immunaktivierung, knochenregulierenden Hormonspiegeln im Serum und Knochenumsatz wird untersucht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

63

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30308
        • Grady Infectious Diseases Clinic (Ponce Center)

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

30 Jahre bis 50 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. HIV-1-Infektion, wie durch einen zugelassenen serologischen Test dokumentiert und durch einen Western Blot oder durch eine positive Plasma-HIV-1-RNA bestätigt, durchgeführt von einem Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) verfügt.
  2. Erfüllt die klinischen Kriterien des Grady Infectious Disease Program (IDP) für die Einleitung einer antiretroviralen Therapie und der Proband und sein/ihr Anbieter sind damit einverstanden, dass der Proband die Therapie mit einem Schema bestehend aus Atazanavir (ATV)/Ritonavir (RTV) + Emtricitabin (FTC)/Tenofovir einleitet ( TDF) als Teil seines/ihres routinemäßigen HIV-Managements.
  3. Ambulante Männer und Frauen im Alter ≥ 30 ≤ 50 Jahre.
  4. Fähigkeit und Bereitschaft des Probanden oder Erziehungsberechtigten/Vertreters, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
  5. Antiretrovirale (ARV) medikamentennaiv (definiert als ≤ 10 Tage antiretrovirale Therapie (ART) zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Einreise).
  6. Screening von HIV-1-RNA ≥ 1000 Kopien/ml, die innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn durch einen von der FDA zugelassenen Test zur Quantifizierung von HIV-1-RNA in jedem Labor mit CLIA-Zertifizierung erhalten wurden.

  7. Laborwerte, die innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn ermittelt wurden.

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
    • Thrombozytenzahl ≥ 40.000/mm3
    • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase ≥ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Gesamtbilirubin ≥ 2,5 x ULN
    • Kalzium ≥ 8,0 mg/dl
    • Vitamin-D-Spiegel im Serum ≥ 12 ng/ml
    • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min, geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung.

  8. Keine Vorgeschichte aktiver Immun- oder Knochenerkrankungen, die nicht mit HIV in Zusammenhang stehen, wie zum Beispiel:

    • Knochenmarks- oder Organtransplantation
    • Entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn)
    • Multiples Myelom
    • Osteogenesis imperfecta
    • Osteomalazie
    • Osteosarkom
    • Morbus Paget
    • Postmenopausale Osteoporose
    • Rheumatoide Arthritis
    • Systemischer Lupus erythematodes
    • Schilddrüsenerkrankungen (Hyper-/Hypothyreose)

  9. Anforderungen an die Empfängnisverhütung

    1. Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial:

      Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die an sexuellen Aktivitäten teilnehmen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, müssen zustimmen, während der Teilnahme an der Studie mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören:

      • Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid
      • Zwerchfell oder Gebärmutterhalskappe mit Spermizid
      • Intrauterinpessar (IUP)
      • Hormonbasiertes Verhütungsmittel (muss ≥ 35 µg Ethinylestradiol enthalten)
    2. Weibliche Probanden, die kein reproduktives Potenzial haben.

Ausschlusskriterien:

  1. Schwangerschaft oder Stillzeit
  2. Physikalische oder biochemische Beweise oder eine medizinische Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung.
  3. Derzeit (innerhalb der letzten 8 Wochen) nehmen Sie Medikamente ein, von denen bekannt ist, dass sie einen Einfluss auf das Immun- oder Skelettsystem haben (z. B. Immunmodulationstherapie, Glukokortikoide, Steroidhormone, andere Bisphosphonate).
  4. Osteoporose definiert als T-Score <-2,5 an der Hüfte oder Wirbelsäule oder osteoporotische Fraktur in der Vorgeschichte.
  5. Vorherige oder aktuelle Einnahme von Zoledronsäure (Reclast®)
  6. Kürzlich (innerhalb der letzten 6 Monate) oder geplanter (innerhalb der nächsten 6 Monate) invasiver zahnärztlicher Eingriff.
  7. Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegenüber Studienmedikamenten oder deren Formulierungen oder aus Säugetierzellen gewonnenen Arzneimitteln.
  8. Jeder Zustand, der nach Ansicht der Forscher die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.
  9. Schwere Erkrankung, die eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert, bis der Patient entweder die Therapie abgeschlossen hat oder nach Ansicht der Prüfärzte für mindestens 7 Tage vor Studienbeginn unter der Therapie klinisch stabil ist.
  10. Voraussetzung für alle aktuellen Medikamente, die bei allen Studienmedikamenten verboten sind. Verbotene Medikamente müssen mindestens 30 Tage vor der Einreise abgesetzt werden.
  11. Derzeitige Inhaftierung oder unfreiwillige Inhaftierung in einer medizinischen Einrichtung wegen einer psychischen oder körperlichen Erkrankung.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Zoledronsäure
Probanden in diesem Arm erhalten 5 Milligramm (mg) pro 100 Milliliter (ml) Lösung von Zoledronsäure, die unter Aufsicht des Studienpersonals über 15–30 Minuten intravenös infundiert wird.
Arzneimittel: Zoledronsäure
  1. Eine Einzeldosis Reclast mit 5 mg/100 ml gebrauchsfertiger Zoledronsäurelösung, verabreicht über 15–30 Minuten.
  2. Eine Einzeldosis Placebo mit 220 mg Mannitol und 24 mg Natriumcitrat in einer 100 ml gebrauchsfertigen Lösung, verabreicht über 15–30 Minuten.
Andere Namen:
  • Erneuern
Placebo-Komparator: Placebo
Probanden im Placebo-Arm erhalten ein Placebo mit 220 mg Mannitol und 24 mg Natriumcitrat in einer 100 ml gebrauchsfertigen Infusionslösung, das unter Aufsicht des Studienpersonals über 15–30 Minuten iv verabreicht wird.
Arzneimittel: Zoledronsäure
  1. Eine Einzeldosis Reclast mit 5 mg/100 ml gebrauchsfertiger Zoledronsäurelösung, verabreicht über 15–30 Minuten.
  2. Eine Einzeldosis Placebo mit 220 mg Mannitol und 24 mg Natriumcitrat in einer 100 ml gebrauchsfertigen Lösung, verabreicht über 15–30 Minuten.
Andere Namen:
  • Erneuern

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Basislinienbereinigte Mittelwerte für C-terminale Telopeptid-Kollagen-Spiegel (CTx).
Zeitfenster: Ausgangswert, Woche 12 bis Woche 144
Die Serumspiegel des C-terminalen Telopeptids von Kollagen (CTx) bis Woche 144 wurden durch Auswertung der an die Grundlinie angepassten Mittelwerte untersucht. Der an die Grundlinie angepasste CTx-Mittelwert ist definiert als der vorhergesagte Antwortwert, der durch Anpassen der Regressionsgleichung für jeden Behandlungsarm an den mittleren Grundlinienwert für die beiden Behandlungsarme erhalten wird. Die angepassten Mittelwerte wurden mithilfe einer Kovarianzanalyse bei jedem geplanten klinischen Besuch geschätzt. Das erwartete Ergebnis ist, dass HIV-infizierte Personen aufgrund der verminderten Knochenmineraldichte (BMD) erhöhte Knochenresorptionsindizes (CTx) aufweisen. Niedrigere CTx-Werte weisen auf eine bessere Aufrechterhaltung der Knochenmineraldichte hin.
Ausgangswert, Woche 12 bis Woche 144

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Basislinienbereinigte Mittelwerte von Osteocalcin
Zeitfenster: Ausgangswert, Woche 144
Osteocalcin wurde untersucht, um die hemmende Wirkung einer Einzeldosis Zoledronsäure auf HAART-bedingte Veränderungen der Knochenumsatzmarker zu untersuchen. Osteocalcin wird während der Resorption aus dem Knochen freigesetzt und höhere Konzentrationen im Kreislaufsystem weisen auf einen erhöhten Knochenumsatz hin. Bei HIV-infizierten Personen ist mit einer erhöhten Knochenresorption zu rechnen. Der an die Grundlinie angepasste Osteocalcin-Mittelwert ist definiert als der vorhergesagte Ansprechwert, der durch Anpassen der Regressionsgleichung für jeden Behandlungsarm an den mittleren Grundlinienwert für die beiden Behandlungsarme erhalten wird. Die angepassten Mittelwerte wurden mithilfe einer Kovarianzanalyse beim Klinikbesuch in Woche 144 geschätzt. Dargestellt sind die an den Ausgangswert angepassten Mittelwerte für Osteocalcin in Woche 144.
Ausgangswert, Woche 144

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Basislinienbereinigte Mittel der Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA)
Zeitfenster: Ausgangswert, Woche 144
Die Entwicklung einer Osteoporose wurde durch Untersuchung der Knochenmineraldichte (BMD) mittels DXA-Scan beurteilt. Für die Lendenwirbelsäule (L1–L4), die linke Hüfte und den Oberschenkelhals werden grundlinienbereinigte Mittelwerte der DXA-Scan-Z-Scores dargestellt. Der an den Ausgangswert angepasste BMD-Mittelwert ist definiert als der vorhergesagte Ansprechwert, der durch Anpassen der Regressionsgleichung für jeden Behandlungsarm an den mittleren Ausgangswert für die beiden Behandlungsarme ermittelt wird. Die angepassten Mittelwerte wurden mithilfe einer Kovarianzanalyse beim Klinikbesuch in Woche 144 geschätzt. Z-Scores der Knochendichte geben an, wie nahe eine Person am Durchschnitt liegt (angepasst an Alter, Rasse und Geschlecht). Ein Z-Score von 0 bedeutet, dass der Wert dem einer durchschnittlichen Person entspricht. Z-Score-Werte unter 0 weisen auf eine unterdurchschnittliche Knochendichte hin, während Werte über 0 auf eine höhere Knochendichte als bei einer durchschnittlichen Person hinweisen.
Ausgangswert, Woche 144

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Emory University

Ermittler

  • Hauptermittler: Mervyn N Weitzmann, PhD, Emory University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2011

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

13. April 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

13. April 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Oktober 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

25. Oktober 2010

Zuerst gepostet (Schätzen)

26. Oktober 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

26. Juni 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. Juni 2018

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IRB00038739
  • BLIR-HIV (Andere Kennung: Other)

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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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